Nobelpreis in Physiologie oder Medizin 2019: Was Zellen tun, wenn die Luft dünn wird

‚Angiogenese‘, also das Wachstum neuer Blutgefäße, ist eine der wichtigsten zellulären Reaktionen auf niedrige Sauerstoffwerte.

Das Leben auf der Erde wäre ohne Sauerstoff nahezu unvorstellbar – nur ein paar Minuten ohne dieses lebenswichtige Element kann für viele Organismen tödlich sein. Da der Sauerstoffgehalt jedoch schwankt, ist ein Mechanismus vonnöten, der sicherstellt, dass Zellen angemessen auf eine niedrige Sauerstoffkonzentration – einen als Hypoxie bezeichneten Zustand – reagieren können. Zu diesem Zweck haben Mehrzeller hochwirksame Signalgebungsmoleküle und -wege entwickelt, die eine Sauerstoffknappheit wahrnehmen und Mechanismen auslösen, um das Problem zu beheben. Für die Entdeckung dieser Moleküle und Mechanismen wurden William G. Kaelin, Sir Peter J. Ratcliffe und Gregg L. Semenza 2019 der Medizinnobelpreis verliehen.

Alle drei diesjährigen Preisträger haben einen medizinischen Hintergrund und näherten sich dem Thema Sauerstoffwahrnehmung im Rahmen eines bestimmten physiologischen Kontextes an. Bei dem Amerikaner Greg Semenza war es sein ursprüngliches Interesse an Thalassämie, einer Bluterkrankung, bei der die Hämoglobinproduktion fehlerhaft ist, über das er zu der Fragestellung gelangte. Auf Vorschlag von Kollegen hin beschloss er, sein Augenmerk auch auf Erythropoietin (EPO) zu richten, ein Gen, das ein die Erzeugung roter Blutkörperchen regulierendes Hormon codiert. Das war eine weise Entscheidung, führte sie doch dazu, dass Semenza enträtselte, wie Zellen mit Hypoxie umgehen. Es war bekannt, dass manche Zellen bei Sauerstoffmangel mehr EPO produzieren, was nahelegt, dass Zellen die Sauerstoffkonzentration sowohl aktiv wahrnehmen als auch auf sie reagieren können. Semenza machte sich daran, den genetischen Mechanismus dahinter zu entschlüsseln.

Der aus Großbritannien stammende Peter Ratcliffe dagegen war neugierig, wie spezifisch das von ihm erforschte Organ – die Niere – Sauerstoff wahrnehmen kann. Semenzas und Ratcliffes Herangehensweisen trafen sich bei der Identifizierung der DNA-Regionen in EPO und anderen Genen, welche die Zellen sauerstoffempfindlich machen. Nachdem die Regulierungssequenzen in der DNA, die einigen Genen eine Reaktion auf Sauerstoff erlauben, definiert worden waren, bestand die nächste Herausforderung darin, das spezielle Protein bzw. den Transkriptionsfaktor zu ermitteln, der sich an solche Sequenzen, die sogenannten Hypoxie-responsiven Elemente (HRE), bindet und die Expression dieser Gene aktiviert.

Semenza und seiner Arbeitsgruppe gelang es, das Protein zu identifizieren. Sie stellten fest, dass das von ihnen auf den Namen HIF-1 (Hypoxie-induzierter Faktor-1) getaufte Eiweiß in einer Reihe unterschiedlicher Säugetierzellen aktiv ist. Sie fanden zudem heraus, dass es die Expression zahlreicher anderer Gene als nur EPO reguliert – heute geht man davon aus, dass bis zu 5 % des menschlichen Genoms vom HIF-1-Protein gesteuert werden. Diese umfassende Rolle von HIF-1 deutet darauf hin, dass es eine entscheidende Funktion im Zellinneren hat. In der Tat entwickeln sich Embryos, denen das Protein fehlt, nicht normal und sie sterben vor der Geburt, da keine Ausbildung eines funktionierenden Kreislaufsystems (ein als Angiogenese bezeichneter Prozess) stattfinden kann.

Sauerstoffmessung und anschließende zelluläre Reaktion sind an vielen normalen sowie anormalen physiologischen Zuständen beteiligt. © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Illustrator: Mattias Karlén

William Kaelin Jr. stammt aus den USA und kommt aus der Onkologie. Sein Interesse am Thema Sauerstoffwahrnehmung entwickelte sich ausgehend von einem Tumortyp, der von ihm ins wissenschaftliche Visier genommen worden war – der nach dem Deutschen Eugen von Hippel und dem Schweden Arvid Lindau benannten von Hippel–Lindau (VHL)-Krankheit. Diese Tumoren sind durch Mutationen im VHL-Gen definiert und verhalten sich so, als läge eine Sauerstoffknappheit vor – auch wenn dies überhaupt nicht der Fall ist. Kaelin zählte zwei und zwei zusammen und stellte die Hypothese auf, dass er durch die Erforschung dieser Erkrankung etwas Interessantes darüber in Erfahrung bringen könnte, wie Zellen normalerweise auf einen niedrigen Sauerstoffgehalt reagieren. Kaelin und seinen Mitarbeitern gelang ein großer Durchbruch, als sie zeigen konnten, dass in Krebszellen ohne VHL mehrere Gene, die bekanntermaßen durch HIF-1 reguliert werden, selbst bei einer hohen Sauerstoffkonzentration in großen Mengen produziert werden. Kurz gesagt, dient VHL dazu sicherzustellen, dass sauerstoffempfindliche Gene nur im Fall eines niedrigen Sauerstoffgehalts aktiviert werden. Doch wie geht das vonstatten? Es stellte sich heraus, dass VHL das HIF-1-Protein direkt reguliert. Bei Vorliegen normaler Sauerstoffkonzentrationen wird das HIF-1-Protein chemisch modifiziert, was eine Wechselwirkung mit VHL begünstigt, die zu dem nachfolgenden Abbau von HIF-1 führt.

VHL wurde ursprünglich im Zusammenhang mit Krebs entdeckt, und ein großer Teil des Ruhms von HIF-1 ist wahrscheinlich auch seinem Ruf als „doch nicht ganz so braver Junge“ geschuldet: bei zahlreichen Krebserkrankungen wird das Protein in sehr hohen Konzentrationen exprimiert und spielt eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung des Krebses. Warum genau aber ist die Sauerstoffwahrnehmung bei Krebs so entscheidend? Da viele solide Tumoren erratisch wachsen und Checkpunkte, die eine unkontrollierte Zellteilung blockieren, umgehen, wandern sie besonders häufig in Bereiche, die über keine körpereigene Blutversorgung verfügen und somit sauerstoffarm sind; daher ist für sie ein wachsendes Blutgefäßsystem erforderlich, um sicherzustellen, dass alle Tumorregionen genügend Sauerstoff erhalten. Strategien, die auf die Angiogenese im Allgemeinen und HIF-1 im Besonderen abzielen, erscheinen als vielversprechende Möglichkeit, Krebs bereits in seinen Anfängen zu stoppen, da sie die Sauerstoffversorgung der Krebszellen blockieren.

Alle drei Träger des diesjährigen Nobelpreises haben bereits hohe Auszeichnungen für ihre Arbeit erhalten. 2016 wurde dem Trio der Albert Lasker Basic Medical Research Award verliehen, der zuweilen als Amerikas Nobelpreis bezeichnet wird.