Krebsstammzellen – Zwischen Hoffnung und Hype

Unkraut hat schon so manchem Gärtner die Nerven geraubt. Glücklicherweise gibt es eine relativ einfache Methode, es loszuwerden: “Man kann dem Unkraut immer wieder die Blätter wegschneiden, aber es wird nachwachsen. Entfernt man hingegen die Wurzeln, so werden auch die Blätter eingehen.” So lautet der einleuchtende Ratschlag von Dr. John Dick von der Universität von Toronto, der auf den ersten Blick geradezu trivial erscheinen mag.

Aber John Dicks Interesse ist nicht der Gärtnerei gewidmet, und sein Kommentar bezieht sich auch nicht auf das Entfernen von Unkraut. Stattdessen geht es um etwas viel Nützlicheres: Wie wir Krebs loswerden können – eine Krankheit, die wir bis heute in den allermeisten Fällen nicht heilen können. Aber was sind die Entsprechungen einer Pflanzenwurzel in einem bösartigen Tumor? Vieles spricht dafür, dass es eine Gruppe von Zellen sind, die man “Tumorstammzellen” nennt, und große Hoffnungen sind darin gesetzt worden, Krebs zu behandeln indem wir genau diese Zellen therapeutisch angehen. Da Hoffnung und Hype oft eng beieinander liegen, wollen wir uns die Sache genauer anschauen.

Die Krebsstammzellhypothese besagt, dass nicht alle Tumorzellen die gleichen Fähigkeiten haben, sondern dass jeder Tumor eine kleine Gruppe von Zellen mit Stammzell-ähnlichen Fähigkeiten aufweist, die das Wachstum des Tumors erhalten, während die Masse der Tumorzellen eben diese Fähigkeit nicht besitzt – wie in einer Hierarchie. Diese Zellen werden zudem verantwortlich gemacht für Rückfälle, die auch viele Jahre nach der ursprünglichen Behandlung noch auftreten können. In der Tat denkt man, dass gewöhnliche Chemotherapien, welche schnellteilende Zellen angreifen, die sich relativ langsam teilenden Tumorstammzellen unangetastet lassen und daher spätere Rückfälle ermöglichen. Des Weiteren wurden Tumorstammzellen mit einer erhöhten Strahlenresistenz, Invasivität sowie einer schlechteren Prognose in Verbindung gebracht. Kurzum, wenn man eine Krebszelle als bösartig bezeichnen kann, dann ist eine Krebsstammzelle noch um ein Vielfaches bösartiger!

Eine verbreitetes Missverständnis ist, dass eine Tumorstammzelle eine Unterform normaler Stammzellen ist und daher Krebs aus Stammzellen entsteht. Das ist nicht der Fall. Der Begriff “Tumorstammzelle” spiegelt nur die Tatsache wider, dass es sich um eine Tumorzelle mit Fähigkeiten ähnlich derer normaler Stammzellen handelt, also zum Beispiel die Selbsterhaltung der Zelle auf unbestimmte Zeit. Oft werden Tumorstammzellen auch mit der Ursprungszelle eines Tumors verwechselt. Die Ursprungszelle ist aber je nach Krebsart unterschiedlich und muss keine Tumorstammzelle sein. In manchen Fällen, wie zum Beispiel bestimmten Hirntumoren, ist die Ursprungszelle noch nicht einmal bekannt.

Aber wie entstand dieses Forschungsgebiet überhaupt? Schon in den Sechzigern entdeckte man, dass nicht alle Krebszellen die gleichen Fähigkeiten besitzen, Tumore zu bilden. 30 Jahre später, im Jahr 1997, berichteten die Krebsforscher Dominique Bonnet und der bereits erwähnte John Dick in Nature Medicine über die von ihnen kürzlich entdeckten Leukämie-Stammzellen, und begründeten damit ein komplett neues Teilgebiet der Krebsforschung. Das Krebsstammzellkonzept war geboren, und in den folgenden Jahren wurden solche Zellen in vielen anderen Krebsarten wie Brust-, Hirn- oder Prostatakrebs entdeckt. Wie jede wissenschaftliche Theorie sah sie sich anfangs viel Kritik und Zweifeln gegenüber. Ein Durchbruch gelang 2012, als drei unabhängige Studien veröffentlicht wurden, die alle durch die Verwendung wissenschaftlich robuster Techniken zum Verfolgen einzelner Tumorzellen und ihrer Nachkommen eine zelluläre Hierarchie und somit das Tumorstammzellkonzept bestätigten. Seitdem bestehen keine Zweifel mehr an der Existenz von Krebsstammzellen.

Ein Großteil der Forschung auf dem Gebiet befasst sich damit, einen sogenannten Marker zu finden, also ein Molekül, dessen Präsenz auf einer Zelle diese zweifelsfrei als Krebsstammzelle identifiziert. Bis heute ist kein zuverlässiges Molekül identifiziert worden – auf die ein oder andere Weise sind alle vorgeschlagenen und verwendeten Marker höchst umstritten. Tatsächlich ist es unwahrscheinlich, dass das Markerproblem jemals zufriedenstellend gelöst wird, und es könnte sinnvoller sein, die Definition anhand von funktionellen Eigenschaften festzulegen statt anhand von Oberflächenmolekülen, obwohl Letzteres natürlich gezielte Therapien erleichtern würde. Leider basieren viele Studien nur auf Versuchen in der Petrischale, oft nicht einmal mit primären Zellen direkt aus Patienten (die schwieriger zu beschaffen sind), sondern mit weniger repräsentativem Material aus Zelllinien. Andererseits sind inzwischen sogar erste klinische Studien mit Medikamenten gegen Krebsstammzellen in Durchführung, bisher mit moderat positiven Ergebnissen.

Die Zweifel an der Existenz von Krebsstammzellen mögen zwar 2012 ausgeräumt worden sein, aber tatsächlich beginnen wir erst allmählich zu verstehen, dass die Sachlage möglicherweise viel komplizierter und weniger eindeutig ist, als man ursprünglich glaubte.

So fand man kürzlich heraus, dass unterschiedliche Tumoren desselben Typs auf komplett verschiedenen Tumorstammzellpopulationen fußen können. Als ob das die Sache nicht schon kompliziert genug machen würde, hat man auch noch festgestellt dass selbst ein und derselbe Tumor in seiner Mitte mehrere verschiedene Stammzellpopulationen beherbergen kann! Überdies ist es möglich, dass manche Krebsarten dem Krebsstammzellmodell folgen, während andere dies nicht tun. Es ist schwer vorherzusagen, was die Zukunft für das Krebsstammzellfeld bereithält, aber es ist wahrscheinlich, dass die drei genannten neuen Erkenntnisse eine grundsätzliche Änderung unserer Herangehensweise erfordern werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Krebsstammzellen ein großer Trend in der Krebsforschung der letzten anderthalb Jahrzehnte sind, die in sie gesetzten Hoffnungen aber auf einer soliden experimentellen Basis stehen und daher durchaus berechtigt sind. Nichtsdestotrotz kämpft das Gebiet zur Zeit – nicht zuletzt durch eine mangelnde Standardisierung von Methoden – mit vielen Problemen wie der Herausforderung, eine klare Definition und Identifizierungsmöglichkeit von Tumorstammzellen zu entwickeln. Wie bei anderen potentiellen Krebstherapien kann niemand vorhersagen ob sich die Bemühungen letzten Endes klinisch auszahlen werden – aber die Chancen stehen gut, dass dem so sein wird, und das Forschungsfeld könnte damit sogar auf einen Nobelpreis zusteuern. Halten wir also Augen und Ohren offen für neue Entwicklungen auf diesem spannenden Gebiet!

Slider-Foto: metastatischer Brustkrebs, Credit: Ed Uthmann (CC BY 2.0)