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Veröffentlicht 24. November 2022 von Neysan Donnelly

Nobelpreis für Chemie 2022: Chemie, die „klick“ macht

Die Innovation der Click-Chemie besteht darin, einfache chemische Reaktionen zu nutzen, bei denen die Moleküle bevorzugt ineinander einrasten, vergleichbar mit Legosteinen. Die Produkte lassen sich als Bausteine für komplexere Strukturen verwenden. Photo/Credit: KariHoglund/iStockphoto

Der Nobelpreis für Chemie 2022 wurde drei Forscher*innen verliehen, die Techniken entwickelt und angewandt haben, die chemische Reaktionen schneller und effizienter machen. Ihre Forschung hat die synthetische Chemie revolutioniert und ermöglicht noch nie dagewesene Einblicke in lebende Zellen.  

Unser heutiges modernes Leben wäre ohne die hoch entwickelte chemische Synthese unvorstellbar – eine Tatsache, die auf den außergewöhnlichen Forschergeist von Generationen von Chemiker*innen zurückzuführen ist. Wir sind heute in der Lage, eine breite Palette hochkomplexer Strukturen mit bemerkenswerter Genauigkeit herzustellen. Doch obwohl jetzt so vieles möglich ist, war für die Synthese der komplexesten Verbindungen oft jahrelange akribische Arbeit von zahlreichen engagierten Wissenschaftlern erforderlich. Könnte es also einen Weg geben, wichtige Chemikalien schneller und einfacher zu synthetisieren?

Ein doppelter Erfolg

Genau diese Frage haben sich der amerikanische Chemiker K. Barry Sharpless und sein Team gestellt. Sharpless, der bereits 2001 eine Hälfte des Chemie-Nobelpreises „für seine Arbeiten über chiral katalysierende Oxidationsreaktionen“ erhalten hatte, argumentierte insbesondere mit Blick auf die Herstellung von Arzneimitteln: Schnellere und einfachere chemische Reaktionen würden nicht nur die Kosten senken, sondern es den Wissenschaftler*innen auch ermöglichen, problemlos zwischen verschiedenen Arten von Verbindungen zu wechseln. Im Wesentlichen suchten sie mit Hilfe eines modularen Ansatzes nach einer Möglichkeit zur effizienten Synthese komplexer und funktionaler Moleküle. Dieser Ansatz sollte auf einer kleinen Anzahl von Reaktionen basieren, die bekanntermaßen gut funktionierten oder zumindest „auf ein paar guten Reaktionen“, wie es Sharpless und seine Kolleg*innen 2001 bezeichneten. 

Doch was waren das für Reaktionen und wo waren sie zu finden? Bei ihrem Vorhaben, eine neue funktionelle Form der Chemie zu finden, ließen sich Sharpless und seine Kolleg*innen von der Natur inspirieren, wo sich Methoden zur Herstellung von Biomolekülen aus miteinander verbundenen Kohlenstoffatomen entwickelt hatten. Während die Natur diese Aufgabe effizient erfüllt, war es hingegen deutlich schwieriger, diese Bindungen im Labor nachzubauen und die Kohlenstoffatome davon zu „überzeugen“, miteinander zu reagieren und komplexe Strukturen zu bilden. Sharpless entscheidender Vorschlag war, dass Chemiker*innen mit einfachen Reaktionen beginnen, bei denen sich Moleküle bevorzugt miteinander verbinden. Diese sollten anschließend als Bausteine für komplexere Strukturen verwendet werden. 

Eine ungewöhnliche Reaktion

Ab diesem Punkt kommt der dänische Chemiker Morten Meldal ins Spiel. Meldals Forschungsarbeit an der Universität Kopenhagen zielte auf die Entdeckung neuartiger pharmazeutischer Verbindungen ab. Zu diesem Zweck synthetisierte er eine große Anzahl von Molekülen, die er auf potenzielle therapeutische Zielmoleküle testen konnte. Irgendwann bemerkten Meldal und seine Kolleg*innen etwas Seltsames bei einer ihrer Synthesereaktionen: Es war eine außergewöhnliche Reaktion zwischen zwei chemischen Gruppen, einem Azid und einem Alkin, zustande gekommen, die zur Bildung eines ringförmigen chemischen Bausteins führte, der als Triazol bekannt ist. Erstaunlicherweise hatte das im Reaktionsgefäß vorhandene Kupfer die Moleküle dazu gebracht, sich so zu verbinden, dass keine unerwünschten Nebenprodukte gebildet wurden – ein Problem, das die Triazolsynthese lange Zeit erschwert hatte. 

Zeitgleich und unabhängig voneinander gelang es Barry Sharpless eine chemische Reaktion zwischen Aziden und Alkinen zu etablieren, die durch Kupfer katalysiert wird: Die prototypische Reaktion der Click-Chemie war geboren und wurde als Kupfer-katalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC) bekannt. CuACC wurde bereits in einer Vielzahl von chemischen Synthesereaktionen eingesetzt, vor allem bei der Herstellung von medizinischen und pharmazeutischen Verbindungen. Sharpless und Meldal wurde für ihre Arbeit jeweils ein Drittel des Chemie-Nobelpreises 2022 verliehen. 

Ein großer Bereich, in dem die CuAAC-Reaktion jedoch eingeschränkt war, waren biologische Systeme, wo das Potenzial der Click-Reaktion zur Markierung und Untersuchung von Biomolekülen allerdings enorm ist. Das Problem war jedoch die Toxizität von Kupferionen für Zellen und Organismen. Gab es eine Möglichkeit, diese Reaktionen ohne das schädliche Kupfer durchzuführen?

Click-Chemie in Lebenden Systemen

A human cell under microscope
Die Reaktionen der Click-Chemie ermöglichen es Forscher*innen, Moleküle in lebenden Zellen in ihrem natürlichen Zustand zu beobachten, indem sie einen fluoreszierenden Marker hinzufügen. Photo/Credit: dra_schwartz/iStockphoto

 

Carolyn R. Bertozzi, die das verbleibende Drittel des Nobelpreises für Chemie 2022 erhielt und deren besondere Innovation darin bestand, die Click-Chemie für den Einsatz in lebenden Systemen zu entwickeln und zu verfeinern, ging das Thema aus einem ganz anderen Blickwinkel an. Bertozzi hatte sich mit Glykanen befasst– komplexe Kohlehydrate, die häufig auf der Oberfläche von Zellen zu finden sind. Glykane sind zweifelsohne interessante Verbindungen; aufgrund ihrer Rolle für Immunität und Stoffwechsel sind diese Moleküle auch überaus wichtig. Doch anders als bei den Proteinen waren die Werkzeuge, die den Wissenschaftler*innen zur Untersuchung von Glykanen zur Verfügung standen, sehr begrenzt. Die Wissenschaftlerin und ihr Team wollten dies ändern, indem sie die Prinzipien der Click-Chemistry anwandten, um Glykane anzuregen, ein Azid als chemischen Angriffspunkt zu produzieren, welches daraufhin fluoreszierende Marker binden kann. Dadurch konnte man diese Moleküle im Inneren von Zellen verfolgen. 

Bertozzi kannte zu diesem Zeitpunkt die Forschungsergebnisse von Sharpless und Meldal und wusste, dass ihr Wirkstoff – das Azid – in Gegenwart von Kupferionen schnell mit einem Alkin verbunden werden kann. In der Toxizität dieser Ionen bestand jedoch weiterhin das Problem. Etwa im Jahr 2004 fanden Bertozzi und ihr Team unter Bezugnahme auf Arbeiten aus den 1960er Jahren heraus, dass Azide und Alkine in lebenden Zellen tatsächlich auch ohne Kupfer sehr gut miteinander reagieren können – vorausgesetzt, das Alkin wird in eine ringförmige chemische Struktur gezwungen. Seitdem wurden diese Reaktionen weiterentwickelt und verfeinert, um es den Forscher*innen zu ermöglichen, Krebszellen aufzuspüren und zu bekämpfen. 

Ein leistungsfähiges Werkzeug

Die Forschung von Sharpless, Meldal und Bertozzi hat Chemiker*innen und Biolog*innen ein unglaublich leistungsfähiges Instrumentarium für die Synthese neuer chemischer Verbindungen und die Untersuchung von Biomolekülen in ihrer natürlichen Umgebung an die Hand gegeben. Dies ist ein Paradebeispiel für exzellente Wissenschaft mit weitreichenden Anwendungsmöglichkeiten in der Praxis.

Neysan Donnelly

Neysan Donnelly arbeitet als Projektmanager und Wissenschaftsautor im Rheinland. Er schloss seine Doktorarbeit beim Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried bei München ab.