Nobel Laureate Oliver Smithies passed away

The Lindau Nobel Laureate Meetings mourn the death of Nobel Laureate in Physiology or Medicine Oliver Smithies. He died on Tuesday, 10 January at the age of 91. Smithies was awarded the Nobel Prize in 2007 alongside Mario Cappecchi and Martin Evans “for their discoveries of principles for introducing specific gene modifications in mice by the use of embryonic stem cells”. Oliver Smithies was a prolific inventor and devised the method of using potato starch as medium for electrophoresis gel. During his four participations in Lindau Meetings he was especially beloved by the young scientists. For them, his lectures have always been an incredible source of inspiration regardless of their scientific discipline.

To learn more about the life of Oliver Smithies, visit his profile in the mediatheque. A virtual tour through his lab and workshop is available as part of the Nobel Labs 360° series.

 

Oliver Smithies at his discussion session in Lindau 2010. Photo: Ch. Flemming/Lindau Nobel Laureate Meetings

Oliver Smithies at his discussion session in Lindau 2010. Photo: Ch. Flemming/Lindau Nobel Laureate Meetings

 

Smithies with his wife Prof. Nobuyo Maeda at the

Smithies with his wife Prof. Nobuyo Maeda at the “Discoveries” exhibition on Mainau Island in 2010. Photo: Ch Flemming/Lindau Nobel Laureate Meetings

 

Sharing advice and inspiration with young scientists. Photo: Ch. Flemming/Lindau Nobel Laureate Meetings

Sharing advice and inspiration with young scientists. Photo: Ch. Flemming/Lindau Nobel Laureate Meetings

 

A dedicated hobby aviator, Oliver Smithies always kept looking for new horizons. Photo: R. Schultes/Lindau Nobel Laureate Meetings

A dedicated hobby pilot, Oliver Smithies always kept looking for new horizons. Photo: R. Schultes/Lindau Nobel Laureate Meetings

 

 

Oliver Smithies: How potatoes revolutionised electrophoresis

Talking about his long life, Oliver Smithies often starts by conjuring up his happy childhood in pre-war Yorkshire. Banned from sports for health reasons, young Oliver spent much time with his best friend in the friend’s workshop; this friend’s father was a precision time clocks manufacturer and provided an attic workshop for his son. Before the age of 11, Oliver Smithies knew for sure that he wanted to be a scientist – but he didn’t know the word for his vocation. “The best I could come up with was: I want to be an inventor – as a result of reading comic strips about inventors,” he tells the rapt audience in his 2015 lecture at the 65th Lindau Nobel Laureate Meeting.

Oliver Smithies with a sketch of his work that won him the Nobel Prize in 2007. Here Smithies illustrates the method of gene targeting. When he started sketching, he asked the photographer, “is this red?”, for Smithies is colour blind. But he was able to earn a pilot licence and still enjoys flying his glider. Photo: Volker Steger, Sketches of Science

Oliver Smithies with a sketch of his work that won him the Nobel Prize in 2007. Here Smithies illustrates the method of gene targeting. When he started sketching, he asked the photographer: “Is this red?”, for Smithies is colour blind. Photo: Volker Steger, Sketches of Science, Lindau Nobel Laureate Meetings

Oliver Smithies was awarded the 2007 Nobel Prize in Physiology or Medicine, together with Mario Capecchi and Martin Evans, “for their discoveries of principles for introducing specific gene modifications in mice by the use of embryonic stem cells.” But when he tells his life story, he seems to prefer telling earlier stories, for instance about his invention of gel electrophoresis while working in Toronto in the 1950s. Before that, he had done postdoc work at the University of Wisconsin-Madison on a Commonwealth Fund fellowship, but this fellowship precluded his staying in the US afterwards. Normally he would have returned to the UK, but he had just gotten engaged to Lois Kitze, a graduate student in Wisconsin, so he started looking for a postdoc position in Canada.

He found work with David A. Scott in Toronto, a renowned insulin expert. In Toronto the very first diabetes patient had been treated by Frederick Banting with animal insulin in 1922. Only one year later, Banting received the Nobel Prize in Physiology or Medicine. When Smithies arrived in Canada, Scott told him: “You can do anything you like, as long as it has to do with insulin.” So Smithies set out to find an insulin precursor: “Now we know there is a precursor, but I didn’t discover it”, he says with a smile. He proceeded by studying insulin with the help of electrophoresis, but he soon became very frustrated with the method. Back then it was mostly conducted with filter paper that had been soaked in a buffer, then the sample was applied and allowed to migrate, but the results looked like long smears that didn’t help his research.

Then Smithies came across the recent work of Henry Kunkel and Robert Slater. The researchers had started to use a box filled with starch grains surrounded by a buffer, “rather like a sand box”. The results from this box were nice, clear peaks for each protein. But the downside was: you had to cut the probe into 40 slices and conduct a protein determination on every slice for a single electrophoresis run. “I didn’t have a technician, I couldn’t do that,” says Smithies in retrospect. “Then I remembered helping my mother doing the laundry.  She took starch powder and cooked it up with hot water and made a slimy substance that she would apply to the collars of my fathers shirts.” His father had been selling insurances to Yorkshire farmers and needed to look respectable. And at the end of a laundry day, the starch had settled into a jelly.

In Toronto in early 1954, Smithies made a gel from potato starch and stained it with insulin, creating a very nice, distinct band in the gel. (Incidentally, this first batch of gel would be the best for a long time.) In order to obtain his samples, Smithies often used his own blood. But “I was tired of bleeding myself, so I got blood from my friends – that’s what friends are for, isn’t it?” Now he could start to compare blood samples from different individuals. He soon discovered some extra banding patterns that some people had and others hadn’t; later he found, with the help of the Canadian geneticist Norma Ford-Walker, that this was a complicated genetic difference: haptoglobin types. Smithie says himself that he considers himself lucky that “Scotty” allowed him to pursue his research on blood proteins even though it had nothing to do with insulin.

But the quality of the potato starch remained a problem. Smithies tried different potato brands from all over Canada and the US, but none could reproduce the good results from his first batch. Finally he discovered this batch had been imported from Denmark. When Smithies’ work load kept increasing, he agreed to employ a technician, Otto Hiller from Germany. In 1960, Hiller even accompanied him back to Wisconsin, not as a researcher but as a manufacturer of gel electrophoresis equipment, mainly the plastic parts and the power supply, plus Danish potato starch that he sold to labs around the world. Gel electrophoresis is still widely used in medicine, research and even forensics today, for identifying certain proteins, for diagnostics, and for genetic fingerprinting.

When Smithies presents his results from the 1950s today, he shows his old pencil sketches – he didn’t own a camera in 1954 – and handwritten lab books. He explains this and urges his listeners, mostly graduate or PhD students and postdocs, to always make hard copies of important data. “This is a data file that is almost sixty years old – you won’t be able to produce your data file 60 years from now if you don’t make a hard copy!” They shouldn’t rely on their computers, “because you cannot read a floppy disk now, and you won’t be able to read a CD in ten years from now”: very sound advice indeed from a ninety-year-old.

 

Hobby pilot Oliver Smithies in front of his airplane (Screenshot from his Nobel Lab 360°).

Hobby pilot Oliver Smithies in front of his airplane. Despite being colour blind, he was able to get his pilot license and even train student pilots – and he still enjoys flying his glider. (Screenshot from his Nobel Lab 360°)

In 1978, Smithie’s first marriage ended, “and several years later I followed my mother’s example by falling for my post-doctoral student, Nobuyo Maeda”. In the early 1920s, his mother had been teaching English at Halifax Technical College where she met Smithie’s father, one of her students. When the Japanese researcher Maeda found a position at the Department of Pathology at the University of North Carolina, the couple left Wisconsin together and settled in Chapel Hill where they still live – and work. Smithies admits that he feels most at home in the lab: “This is where I’m most comfortable, I’m most relaxed and enjoying myself when doing experiments.” More recently, he’s been working with gold nanoparticles to see if the kidney separates proteins by gel permeation.

Oliver Smithies has attended the Lindau Nobel Laureate Meetings four times, and the audiences of his lectures were always delighted by his humorous, modest and lively presentations. Two of these lectures can be viewed as videos, and two Nature videos with Smithies interviews are available here. There’s also a Nobel Lab 360°: with this collection of videos, interviews and pictures, you can ‘visit’ Smithies in his lab in Chapel Hill – his favourite place in the world!

 

Oliver Smithies: Mit Kartoffelstärke zu genetischen Fingerabdrücken

Wenn Oliver Smithies erzählt, lässt er seine glückliche Kindheit im ländlichen Yorkshire wieder aufleben. Während er als Kind die Wälder der Umgebung durchstreifte, verbrachte er seine Jugend in der Werkstatt seines besten Freundes. Dessen Vater, ein Uhrenfabrikant, hatte seinem Sohn eine eigene Werkstatt eingerichtet. Schon vor seinem elften Geburtstag wusste Smithies, dass er Forscher werden wollte, nur fehlte ihm eine Bezeichnung für seinen Wunsch. Also sagte er, er wolle “Erfinder” werden, denn er hatte kurz zuvor einen Comic über einen solchen gelesen; dies alles erzählt er seinen begeisterten Zuhörern auf der 65. Lindauer Nobelpreisträgertagung 2015.

Oliver Smithies mit einer Zeichnung, auf der er die Arbeiten illustriert, für die er den Medizinnobelpreis 2007 erhielt. Das Thema sind gezielte Genveränderungen bei Mäusen. Beim Zeichnen fragte Smithies den Fotografen als erstes:

Oliver Smithies mit einer Zeichnung, auf der er die Arbeiten illustriert, für die er den Medizinnobelpreis 2007 erhielt. Das Thema sind gezielte Genveränderungen. Beim Zeichnen fragte Smithies den Fotografen als erstes: “Ist dieser Stift rot?”, er ist nämlich farbenblind. Foto: Volker Steger, Sketches of Science, Lindau Nobel Laureate Meetings

Smithies erhielt den Medizinnobelpreis 2007 “für die Entdeckung der Prinzipien, mit denen bestimmte Genveränderungen in Mäusen mit Hilfe embryonaler Stammzellen vorgenommen werden können”, zusammen mit  Mario Capecchi und Martin Evans. Doch wenn er aufgefordert wird, aus seinem Leben zu berichten, spricht er meist über frühere Entdeckungen, beispielsweise über seine Entwicklung der Gelelektrophorese in den 1950er Jahren in Toronto. Zuvor hatte er mit einem Stipendium des Commonwealth Fund an der University of Wisconsin-Madison gearbeitet, aber dieses Stipendium verbot ihm, nach dessen Ende in den USA zu bleiben. Eigentlich hätte er nach Großbritannien zurückkehren sollen. Da er sich aber in Wisconsin mit der angehenden Virologin Lois Kitze verlobt hatte, suchte er sich eine Stelle in der Nähe, eben in Kanada.

Er wurde bei dem Insulinforscher David A. Scott in Toronto fündig. Dort war Insulin erstmals zur Behandlung eines Diabetes-Patienten eingesetzt worden, und zwar 1922 von Frederick Banting, der schon im Jahr darauf den Medizinnobelpreis erhielt. Als Smithies nun an die Connaught Medical Research Laboratories kam, meinte Scott: “Sie können hier forschen, was immer Sie wollen, es muss nur irgendwas mit Insulin zu tun haben.” Also machte sich Smithies auf die Suche nach einer Insulin-Vorstufe. “Heute wissen wir, dass es diese gibt”, erzählt er schmunzelnd, “aber ich habe sie nicht entdeckt.” Er studierte nun Insulin mit Hilfe von Elektrophorese, für die damals meist Filterpapier verwendet wurde, getränkt mit einer Pufferlösung. Das Insulin sah auf diesen Papierstreifen jedoch nur wie ein verschmierter Fleck aus – Smithies frustierte diese ungenaue Methode sehr.

Da lernte er die neuartige Elektrophorese-Methode von Henry Kunkel und Robert Slater kennen, die hierfür eine flache Kiste mit Kartoffelstärke und Puffer gefüllt hatten. Und siehe da: Die Probe produzierte in dieser Anordnung eine klare, eindeutige Kurve. Der Nachteil war jedoch, dass man das Stärkegemisch in vierzig dünne Scheibchen schneiden und für jedes einzelne Scheibchen eine Proteinbestimmung durchführen musste, erst so erhielt man ein klares Ergebnis. “Ich hatte damals aber keinen Assistenten”, erinnert sich Smithies, “ich konnte diese Methode unmöglich anwenden.” Da erinnerte er sich, wie er seiner Mutter dabei zugeschaut hatte, wie sie Wäsche stärkte: “Sie kochte aus Stärke und Wasser eine schleimige Masse und trug diese auf Vaters Hemden auf.” Am Ende eines solchen Waschtags hatte sich die Stärke in einer Art Gelee verwandelt. Sein Vater verkaufte damals Versicherungen an Bauern in Yorkshire und musste immer korrekt gekleidet sein.

Anfang 1954 kochte Oliver Smithies nun aus Kartoffelstärke ebenfalls ein solches Gel und trug Insulin auf seinen neuen Teststreifen auf: Das Ergebnis war ein schönes, eindeutiges Bandenmuster. (Allerdings erreichte die verwendete Stärke lange Zeit nicht mehr dieselbe Qualität wie bei seinem ersten Versuch, dazu später mehr.) Zur Probengewinnung nahm er sich anfangs selbst Blut ab. “Aber ich wurde es leid, mich ständig zur Ader zu lassen. Deshalb fing ich an, meine Freunde anzuzapfen – wofür hat man schließlich Freunde?” Jetzt begann er, die verschiedenen Blutproben miteinander zu vergleichen. Dabei entdeckte er Bandenmuster, die einige Freunde hatten, andere hingegen nicht, und die er sich nicht erklären konnte. Später stellte er zusammen mit der kanadischen Genetikerin Norma Ford-Walker fest, dass es sich hier um verschiedene Haptoglobin-Typen handelte. Smithies war froh, dass “Scotty”, wie er ihn mittlerweile nannte, es ihm erlaubte, diese Themen zu verfolgen, obwohl sie nichts mit Insulin zu tun hatten.

In dieser Phase verfolgten ihn ständig die Qualitätsprobleme der verwendeten Kartoffelstärke. Er experimentierte mit den unterschiedlichsten Kartoffelsorten aus Kanada und den USA, aber keine konnte die guten Resultate seines ersten Versuchs reproduzieren. Schließlich fand er heraus, dass die allererste Stärke aus Dänemark stammte! Durch seine Erfindung stieg Smithies’ Arbeitsbelastung, schließlich stimmte er der Einstellung eines Assistenten zu, obwohl er eigentlich keinen wollte. Der deutsche Einwanderer Otto Hiller erwies sich als Glücksgriff: Er war technisch sehr geschickt, außerdem freundeten sich die beiden Forscher an. Hiller folgte Smithies 1960 zurück nach Wisconsin, arbeitete aber nicht an der Universität, sondern machte sich selbstständig: als Hersteller von Elektrophorese-Zubehör. Hauptsächlich vertrieb er Plastik- und Elektroteile, aber er verkaufte auch dänische Kartoffelstärke an Labore in aller Welt. Die Gelelektrophorese ist nach wie vor ein Standardverfahren der Medizintechnik und wird in der Forschung, für Diagnosezwecke und auch für genetische Fingerabdrücke verwendet.

Wenn Oliver Smithies seine Ergebnisse aus den fünfziger Jahren präsentiert, zeigt er liebevoll erstellte kleine Buntstiftzeichnungen, denn er besaß 1954 keine Kamera, und teilweise verschmierte handschriftliche Laborprotokolle. Er hält in seinem Vortrag kurz inne und rät seinen Zuhörern eindringlich, sie sollten von allen wichtigen Daten stets eine ‘hard copy’ erstellen, also zum Beispiel einen Ausdruck auf Papier. “Diese Daten hier sind fast sechzig Jahre alt – Sie aber werden Ihre Daten in sechzig Jahren nicht präsentieren können, wenn sie keine Version auf Papier haben!” Die anwesenden Studenten und Doktoranden sollten sich auch nicht allzu sehr auf ihre Computer verlassen, denn “schon jetzt kann man eine Diskette kaum noch lesen, und in zehn Jahren wird man eine CD nicht mehr lesen können” – ein sehr weiser Rat eines Neunzigjährigen.

 

Hobbypilot Oliver Smithies vor seinem Flugzeug (Screenshot aus dem Nobel Lab 360°).

Hobbypilot Oliver Smithies vor seinem Flugzeug. Trotz seiner Farbenblindheit machte Smithies mit 50 den Pilotenschein und unterrichtete sogar Flugschüler. Nach eigenen Angaben erhebt er sich immer noch gerne mit seinem Segelflugzeug in die Lüfte. (Screenshot aus dem Nobel Lab 360°)

Im Jahr 1978 wurde Smithies erste Ehe geschieden, “und mehrere Jahre später folgte ich dem Beispiel meiner Mutter und verliebte mich in eine Postdoc-Studentin, Nobuyo Maeda”. In den 1920er Jahren unterrichtete seine Mutter Englisch am Halifax Technical College, als sie Smithies Vater kennenlernte, einen ihrer Studenten. Als die japanische Forscherin Maeda ihre nächste Stelle an der University of North Carolina fand, zog das Paar gemeinsam nach Chapel Hill, wo sie heute noch leben – und beide noch arbeiten. Smithies gibt unumwunden zu, dass ein Labor sein natürliches Zuhause ist: “Hier fühle ich mich am wohlsten, am entspanntesten, hier habe ich Freude an meinen Experimenten.” Kürzlich beschäftigte er sich unter anderem mit Gold-Nanopartikeln, sie sollen helfen, bestimmte Prozesse in den Nieren besser zu verstehen.

Oliver Smithies hat bislang an vier Lindauer Nobelpreisträgertagungen teilgenommen, und seine Vorträge waren stets ein Highlight jeder Tagung. Zwei Vorträge liegen als Videos vor, außerdem gibt es zwei Nature-Videos mit ihm, sowie ein Nobel Lab 360°, mit dessen Interviews, Videos und Fotos man Smithies quasi in seinem Labor in Chapel Hill ‘besuchen’ kann – also an seinem erklärten Lieblingsplatz.

Das Wichtigste? Der Spaß an der Wissenschaft

Wie? Schon vorbei? Ja, leider. Die Zeit verging wie im Fluge. Es war eine anstrengende aber tolle Woche mit inspirierenden Vorträgen und interessanten Gesprächen. Der Blick über den Tellerrand, den dieses interdisziplinäre Treffen mir ermöglichte, stimmt mich zuversichtlich für den wissenschaftlichen Fortschritt, den wir in den nächsten zehn Jahren erwarten dürfen.

 

DSCI0807

 

Es herrschte eine angenehm offene Atmosphäre. Ich spürte, hier trafen sich über 700 Menschen, die Spaß an der Wissenschaft hatten und gerne darüber sprachen – immer und überall: Im Bus zu meinem Hotel traf ich Maxwell Barffour aus Ghana und sprach mit ihm über die Labordiagnostik von Malaria und HIV in afrikanischen Kleinkindern. Auf der Uferwiese des Bodensees erklärte mir Evans Kataka aus Kenia die wachsende Bedeutung der Bioinformatik in der Krebsforschung. Im Café zeigte mir Viputeshwar Sitaraman aus Indien seine tolle Infografik zur 4Pi-Mikroskopie von Chemienobelpreisträger Stefan Hell. Beim Tretbootfahren wurde ich von Arlette Vyry Wouatsa Nangue aus Kamerun über die Arbeitsbedingungen in den deutschen Laboren befragt. Da kam ich dann leider schnell auf unbezahlte Überstunden, befristete Verträge und Drittmittel zu sprechen.

 

Foto: A. Schröder/Lindau Nobel Laureate Meetings

Foto: A. Schröder/Lindau Nobel Laureate Meetings

 

Ich hatte nette Kollegen im Lindauer-Blog-Team, die ich leider viel zu selten sah. Es gab viel zu schreiben und jeder hatte seine persönliche Agenda, da blieb zu wenig Zeit für den Austausch. Ich bin froh Wissenschaftsblogger wie Florian Freistetter (Blog: Astrodicticum Simplex) und Jalees Rehman (Blog: The Next Regeneration) jetzt persönlich kennengelernt zu haben. Lustig war vor allem, dass Jalees und ich im gleichen Hotel wohnten und uns dort nie sahen, obwohl es ziemlich klein war. Klein aber gemütlich ist Lindau und manchmal fühlte ich mich in das Auenland versetzt, das J.R.R. Tolkien im Herrn der Ringe beschreibt. Die Lindauer sind höflich, hilfsbereit und freundlich. Jenseits von Wissenschaft und Blogposts war mein tägliches Highlight die Busfahrt zum Hotel: Mitten durch die Fußgängerzone und die engen Gassen der Altstadt, die keine Auswegmöglichkeiten boten. Das hatte was, vor allem wenn ein Radfahrer vor uns sich alle Zeit der Welt nahm, weil er den Bus nicht bemerkte. Um 22 Uhr fuhr der letzte Bus zu meinem Hotel, meine Idee “Round about Midnight” (Thelonius Monk) noch in einem Lindauer Jazzcafé zu sitzen, gab ich damit auf.

 

DSCI0806

 

Es gab auch stille nachdenkliche Momente in Lindau: Ich werde nicht vergessen wie Susumu Tonegawa am Ende seiner Vorlesung an seinen, im Februar dieses Jahres verstorbenen, PostDoc Xu Liu aus Shanghai erinnerte. Ich denke wir sollten viel häufiger zu Beginn einer Vorlesung Gedenkminuten für verstorbene Kollegen halten, vor allem wenn die Vorlesung über ein Thema ist an dem der Verstorbene gearbeitet hat.

 

65th Lindau Nobel Laureate Meeting,

 

Das Wichtigste was ich von Lindau mitgenommen habe war Oliver Smithies‘ Rat an die Nachwuchswissenschaftler in seinem Vortrag “Where Do Ideas Come from?”:

It’s quite unimportant what you do. Isn’t it? It doesn’t matter what you do to get a PhD. All that matters is that you learn to do good science. But there is a corollary. You have to enjoy it. If you don’t enjoy it, then go to your advisor and say: „I’m not enjoying what I’m doing.” I’m serious, I really mean this. And then if your advisor won’t or can’t give you another problem, change your advisor.

 

Chance Favors the Prepared Mind

Chance favors only the prepared mind, said Louis Pasteur. Indeed history is filled with stories of great discoveries through serendipity. As Douglas Osheroff said, “most advances require both insight and good fortune” in his talk about how scientific discoveries are made. Biology is a field that has a particularly interesting history involving good luck as many discoveries initially depended upon the contamination of samples including Louis Pastuer’s work on immunology and Alexander Flemming’s work on antibiotics. However, as Pasteur pointed out the opportunities granted by chance are only harvested by a prepared mind. Years of training, dedication, and even failure are necessary to prepare the mind.

I recall that Oliver Smithies, awarded the 2007 Nobel Prize for work in Phisiology/Medicine, dedicated an entire talk to the topics of chance, opportunity and planning during the 2010 conference. He stressed the subtle nature of each of these factors in his scientific career and was humble about being able to make his contribution to science. Simithies recommends that above all that you must enjoy what you do. The sentiment of humility is echoed by most respected noble laureates. Laureates recognize the place of failure in success is that it generally precedes success. Failure is not a lost cause if something can be learned from it though and this is what Nobel Laureates have done.

Intriguingly modern psychological research into failure and success has shown that those who succeed approach failure differently than those never try again and fail. One irony of life that this research has uncovered is how the Universe is entirely indifferent to our struggles, but we are not. It turns out that those who perceive themselves as successful often over attribute the origin of success to their own work while those who fail often blame their failure on outside forces. However, some Nobel Laureates seem particularly humble as if they have the innate wisdom to understand they could have been just another simple unlauded researcher contributing to science.

Nobel Laureates want to get the message to current and future generations that you must learn from failure and be prepared when chances arrive. Life, viewed as a series of coincidences, is one magnificent opportunity and this week in Lindau is one such opportunity for young researchers to connect with fellow scientists and gather knowledge from Nobel Laureates.