Revealing the Secrets of Membrane Proteins

2.3 billion years ago, “the probably most significant extinction event in history” took place. This is how Hartmut Michel starts his 2015 lecture in Lindau, describing the Great Oxygenation Event, or GOE. What happened so early in the history of life? Ancestors of today’s cyanobacteria developed photosynthesis, a process that uses energy from sunlight, water and carbon dioxide to produce carbohydrates. Today, photosynthesis is considered “the most important chemical reaction on earth”, providing food for humans and animals, releasing oxygen for them to breathe – and millions of years later, this process provides fossil fuel in the form of oil, coal and natural gas, as Michel likes to point out.

But for the earliest single-cell organisms billions of years ago, free oxygen was a toxin. If they couldn’t somehow deal with large amounts of it in the atmosphere, as well as with the subsequent molecules from the ‘reactive oxygen species’ ROS, they died. One very effective way to ‘deal’ with free oxygen is the production of ‘oxygen reductases’: proteins that reduce oxygen to water, and simultaneously conserve the energy inherent in this chemical reaction. For more than the last ten years, Hartmut Michel has studied different oxygen reductases at the Max Planck Institute of Biophysics in Frankfurt, where he became director in 1987. One year later, Hartmut Michel was awarded the 1988 Nobel Prize in Chemistry “for the determination of the three-dimensional structure of a photosynthetic reaction centre”, together with Johann Deisenhofer and Robert Huber. More about photosynthesis in a minute.

 

The electron transport chain in the mitonchondrial intermembrane space. Cytochrome c is part of Complex IV. Graph: T-Fork, based on graph by LadyofHats, both public domain

The electron transport chain in the mitonchondrial intermembrane space. Cytochrome c oxidase is part of Complex IV. Graph: T-Fork, based on graph by LadyofHats, both public domain

 

In recent years, Michel and his research group mainly studied two types of oxygen reductases: the so-called superfamily of ‘heme-copper oxidases’, and the ‘cytochrome bd oxidase’. All of these oxidases are located in membranes and are thus called ‘membrane integrated terminal oxidases’. A famous example from the superfamily is cytochrome c oxidase, the last enzyme in the respiratory electron transport chain located in the mitochondrial membrane (see graph). It receives one electron from each of four cytochrome c molecules, transfers them to an oxygen molecule, converting molecular oxygen to two molecules of water. It also helps to pump the protons, which the ATP synthase needs to make ATP, across the membrane: “the general energy currency of life”, as Michel explained in his 2015 Lindau lecture. Did you know that your body produces an astounding amount of 70 kg of ATP every day to provide ‘fuel’ for its many processes? These include breathing, digesting and maintaining body heat, etc.

 

Hartmut Michel during his 2014 lecture at the 64th Lindau Nobel Laureate Meeting. Photo: Christian Flemming/LNLM

Hartmut Michel during his 2014 lecture at the 64th Lindau Nobel Laureate Meeting. Photo: Christian Flemming/LNLM

Interestingly, many oxygen reductases seem to have developed before the GOE. If this holds true – what were their functions? This is a ‘paradox’ that researchers haven’t solved yet. Another astounding result of Michel’s research is the fact that the two forms of oxygen reductases that he studies have many similarities, despite their structural differences: for instance, they both transport four electrons simultaneously, thus preventing the formation of ROS. “So obviously, the same mechanism was invented twice by Mother Nature,” Michel concludes in his lecture.

The photosynthetic reaction center is a membrane protein as well – the very first membrane protein whose structure could be elucidated. When Michel studied biochemistry in Tübingen and Würzburg, textbooks stated as an irrevocable fact that membrane proteins could not be crystallized. Since x-ray crystallography was, and still is, the best way to reveal the molecular structure of proteins, neither their structure nor their function could be determined without crystallization. Incidentally, many Nobel prizes were awarded in the last 100 years for developing x-ray crystallography.

But Hartmut Michel didn’t accept this scientific consensus. One major obstacle in crystallizing membrane proteins was that they are actually membrane proteins and lipids together, meaning the membrane is partly hydrophobic and it is thus impossible to create an aqueous solution. To solve this problem, detergents were needed, but they tend to form large micelles that can obscure the protein within. Finally, Michel found a fitting detergent, Heptan-1,2,3-triol, that forms smaller molecule clusters. Now, he had to decide on a membrane protein: He finally chose to work with the purple bacterium Rhodopseudomonas viridis, the name meaning “a red pseudo cell that is green”. These bacteria are capable of photosynthesis, like many plants, and their reaction centre could be isolated.

 

Determining protein structures with the help of x-ray crystallization is a very elaborate process: first, the protein needs to be crystallized, and this is very difficult with membrane proteins. Next, x-rays reveal a refraction pattern that's transformed into an electron density map with the help of advanced calculus. Finally, the protein structure is derived from this. Graph: Thomas Splettstoesser, www.scistyle.com, CC BY-SA 3.0

Determining protein structures with the help of x-ray crystallography is a very elaborate process: first, the protein needs to be crystallized, and this is very difficult with membrane proteins. Next, x-rays reveal a diffraction pattern that’s transformed into an electron density map with the help of advanced calculus. Finally, the protein structure is derived from this, again with advanced mathematics. Graph: Thomas Splettstoesser, www.scistyle.com, CC BY-SA 3.0

Johann Deisenhofer and Robert Huber provided the mathematics required for the elucidation of their atomic structure. The researchers first published their results in 1985, and received the Nobel Prize in Chemistry for this finding only three years later. In the early 1980s, it took Michel about four months to create an entire data set (see graph on right). Nowadays, one set can be created within seconds. Since their first publication, the atomic structures of more than 600 membrane proteins have been identified. Only about 50 of these are human membrane proteins – but there are several thousands in total! So there’s still a lot to be done.

Why is it so important to understand more about human membrane proteins? 80 percent of all current drugs affect membrane proteins, and more than 50 percent of all drugs target them directly. These proteins play a crucial role in infections, both viral and bacterial, as well as in many forms of cancer. That’s why Hartmut Michel concluded his 2016 Lindau lecture: “Most diseases are caused by a malfunction, understimulation or overstimulation of a certain membrane protein.” Consequently, understanding human membrane proteins could dramatically help cure disease.

Hartmut Michel is a committed supporter of the Lindau Nobel Laureate Meetings: he visited them twenty times, seven videos of his lectures are available here, and he’s also a member of the meetings’ Council. We’re looking forward to welcoming him in June 2017 at the 67th Meeting dedicated to chemistry.

 

 

 

 

Membranproteinen ihre Geheimnisse entlocken

Vor ungefähr 2,3 Milliarden Jahren kam es „zum wohl größten Massensterben der Erdgeschichte“, so Hartmut Michel zu Beginn seines Vortrags auf der Lindauer Nobelpreisträgertagung 2015. Er beschreibt die sogenannte Große Sauerstoffkatastrophe (englisch GOE, für Great Oxygenation Event), die sich ereignete, als erstmals große Mengen an freiem Sauerstoff in die Atmosphäre gelangten – für die Mehrzahl der damals existierenden Organismen ein tödliches Gift. Doch wie kam es dazu? Die Vorfahren der heutigen Cyanobakterien entwickelten die Photosynthese: Mit Hilfe von Licht, Wasser und Kohlendioxid stellten sie Sauerstoff und Kohlenhydrate in bislang nie dagewesenen Mengen her.

Hartmut Michel erhielt den Chemienobelpreis 1988 „für die Ermittlung der dreidimensionalen Struktur eines Photosynthesezentrums“, zusammen mit Johann Deisenhofer und Robert Huber. Das Nobelpreiskomitee nannte die Photosynthese „die wichigste chemische Reaktion auf Erden“, weil sie Atemluft und Nahrung für Mensch und Tier bereitstellt. Zudem ist sie für die Entstehung der meisten fossilen Energiequellen wie Kohle, Öl und Gas verantwortlich, allerdings mit ein paar Millionen Jahren Verzögerung.

Vor Milliarden Jahren standen die Kleinstlebewesen vor der Herausforderung, mit den großen Sauerstoffmengen zurechtzukommen. Außerdem mussten sie mit den Molekülen der sogenannten reaktive Sauerstoffspezies umgehen können (englisch ROS, für reactive oxygen species). Ein sehr effizienter Weg, freien Sauerstoff unschädlich zu machen, sind Sauerstoff-Reduktasen, also spezielle Enzyme, die Sauerstoff zu Wasser reduzieren. Sie werden auch Oxidoreduktasen genannt. Gleichzeitig helfen sie, die Energie zu speichern, die bei solchen Reaktionen freigesetzt wird. Seit über zehn Jahren analysiert Hartmut Michel nun solche Reduktasen am Max-Planck-Institut für Biophysik in Frankfurt am Main, wo er seit 1987 Direktor ist.

 

Schematische Darstellung des Elektronentransport der inneren Mitochondrienmembran. Die Cytochrom-c-Oxidase ist Teil des Komplex IV. Grafik: T-Fork, auf der basis der Grafik von LadyofHats, beide public domain

Schematische Darstellung des Elektronentransports in der inneren Mitochondrienmembran. Die Cytochrom-c-Oxidase ist Teil von Komplex IV. Grafik: T-Fork, auf der basis der Grafik von LadyofHats, beide public domain

 

In den vergangenen Jahren analysierte Hartmut Michel zusammen mit seiner Forschungsgruppe vor allem zwei Sorten von Oxidoreduktasen: Die Superfamilie der Häm-Kupfer-Oxidasen und die Cytochrom-bd-Oxidase. All diese Oxidasen befinden sich in Membranen. Ein bekanntes Beispiel der Superfamilie ist die Cytochrom-c-Oxidase, das letzte Enzym im Elektronentransport der inneren Mitochondrienmembran (siehe Grafik oben). Diese Oxidase erhält jeweils ein Elektron von vier Cytochrom-c-Molekülen und transportiert diese zu Sauerstoffmolekülen. Aus diesen Zutaten werden zwei Wassermoleküle gebildet. Sie ist außerdem behilflich, zwei Protonen, die für die Bildung von ATP nötig sind, durch die Membran hindurch zu pumpen. „ATP ist die allgemeine Energiewährung des Lebens“, erklärt Michel in seinem Lindau-Vortrag von 2015. Wussten Sie, dass Ihr Körper täglich bis zu 75 kg ATP produziert, damit wir zum Atmen, Verdauen und Bewegen ausreichend Energie zur Verfügung haben? Außerdem müssen wir unsere Körpertemperatur halten, und es gibt viele weitere Prozesse im Körper, die viel Energie benötigen.

 

Hartmut Michel während seines Vortrags in Lindau beim 64. Nobelpreisträgertreffen 2014. Foto: Christian Flemming/Lindau Nobel Laureate Meeting

Hartmut Michel während seines Vortrags in Lindau bei der 64. Nobelpreisträgertagung 2014. Foto: Christian Flemming/Lindau Nobel Laureate Meetings

Interessanterweise waren Oxidoreduktasen wohl bereits vorhanden, bevor sich freier Sauerstoff massenhaft in der Atmosphäre anreicherte. Aber welche Funktion hatten sie damals? Dieses ‘Paradox’ hat die Forschung bislang nicht aufklären können. Ein weiteres interessantes Ergebnis von Michel ist, dass sich die beiden Oxidase-Gruppen zwar strukturell deutlich unterscheiden, aber doch etliche Gemeinsamkeiten aufweisen: Beispielsweise transportieren beide Systeme häufig vier Elektronen gleichzeitig – so wird die Bildung von ROS effektiv verhindert. „Es scheint, als habe Mutter Natur dieselbe Erfindung gleich zweimal gemacht“, folgert Michel in seinem Vortrag.

Das photosynthetische Reaktionszentrum, für dessen Beschreibung Michel, Deisenhofer und Huber den Nobelpreis erhielten, ist ebenfalls ein Membranprotein – das allererste, dessen Struktur bestimmt werden konnte. Als Hartmut Michel noch Student in Tübingen und Würzburg war, galt die Lehrmeinung, dass Membranproteine grundsätzlich nicht kristallisiert werden können. Damals wie heute ist die Röntgenstrukturanalyse die beste Methode, um die molekulare Struktur, und damit die Funktion von Proteinen, zu ermitteln. Ohne Kristallisation kann sie jedoch nicht angewendet werden. Für die Entwicklung und Verbesserung der Röntgenstrukturanalyse wurden in den letzten hundert Jahren übrigens etliche Nobelpreise verliehen.

Doch Hartmut Michel wollte sich nicht mit der herrschenden Lehrmeinung abfinden. Also machte er sich daran, das erste Membranprotein zu kristallisieren. Ein großes Problem hierbei war die Tatsache, dass es sich bei diesen Proteinen eigentlich um eine Mischung aus Lipiden und Proteinen handelt, was dazu führt, dass sie teilweise hydrophob sind, also wasserabweisend, und sie deshalb nicht in wässrigen Flüssigkeiten gelöst werden können. Also braucht man Lösungsmittel, und Michel machte sich auf die Suche nach passenden sogenannten Detergenzien. Viele von ihnen bilden jedoch Mizellen. Das sind Zusammenballungen von Seifenmolekülen, die ihre hydrophilen Enden nach außen und die hydrophoben nach innen ausrichten. Der Nachteil hierbei ist, dass die gelösten Proteine in den dichten Mizellen ‘versteckt’ werden können.

 

Die Struktur eines Proteins mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse zu ermitteln ist ein aufwändiges Verfahren: Zunächst einmal muss das Protein kristallisiert werden, das ist bei Membranproteinen besonders schwierig. Dann wird mit Röntgenstrahlen ein Beugungsbild erstellt (diffraction pattern). Mit fortgeschrittener Analysis wird aus diesem Bild eine Elektronendichtekarte ermittelt, schließlich kann auch eine Struktur des Moleküls errechnet werden. Grafik: Thomas Splettstoesser, www.scistyle.com, CC BY-SA 3.0

Die Röntgenstrukturanalyse ist ein aufwändiges Verfahren: Zunächst einmal muss das Protein kristallisiert werden. Das ist bei Membranproteinen besonders schwierig. Dann wird mit Röntgenstrahlen ein Beugungsbild erstellt (diffraction pattern). Mit fortgeschrittener Analysis wird aus diesem Bild eine Elektronendichtekarte ermittelt. Schließlich kann auch die Struktur des Moleküls errechnet werden. Grafik: Thomas Splettstoesser, www.scistyle.com, CC BY-SA 3.0

Endlich fand Michel ein passendes Lösungsmittel, Heptan-1,2,3-triol, das kleinere Molekül-Verklumpungen bildet, sodass die Proteine herausgelöst, kristallisiert und analysiert werden können. Als nächstes musste er sich für ein bestimmtes Membranprotein entscheiden. Nach mehreren Fehlversuchen entschied er sich für das Purpurbakterium Rhodopseudomonas viridis, wörtlich „eine rote, falsche Zelle, die grün ist“. Diese Bakterien sind Photosynthese-fähig, genau wie Pflanzen, und ihr Reaktionszentrum hierfür kann isoliert werden. Auf diese Weise gelang Michel 1981 die Kristallisation des ersten Membranproteins.

Doch mit der Kristallisation war es nicht getan: Die Röntgenstrukturanalyse erfordert eine anspruchsvolle höhere Mathematik, um aus dem Beugungsbild der Röntgenstrahlen an den Elektronen des Kristalls eine dreidimensionale Struktur zu errechnen (siehe Schaubild rechts). Der Beitrag von Deisenhofer und Huber an diesem Projekt waren diese mathematischen Methoden. Die drei Forscher publizierten ihre Ergebnisse 1985. Nur drei Jahre später erhielten sie dafür den Chemienobelpreis. In den frühen 1980er Jahren brauchte Hartmut Michel noch ungefähr vier Monate, um einen kompletten Datensatz mit vielen Röntgenbildern zu erstellen. Heute entsteht ein solcher Datensatz automatisch innerhalb von Sekunden.

Seit dieser ersten Entdeckung entschlüsselten Forscher die Strukturen von über 600 Membranproteinen. Ungefähr fünfzig davon sind menschliche Membranproteine – doch es gibt insgesamt mehrere tausend! Hier ist also noch eine Menge zu tun.
Warum ist es überhaupt so wichtig, die Struktur und Funktion von diesen Proteinen zu kennen? 80 Prozent aller Arzneimittel wirken auf Membranproteine, und über 50 Prozent von ihnen haben diese Proteine als Zielstruktur. Das hat einen Grund: Sie spielen bei vielen Infektionen eine Schlüsselrolle, sowohl bei Viren als auch bei Bakterien, und sie sind an vielen Krebserkrankungen beteiligt. Diese Tatsache fasst Michel in seinem 2016er Lindau-Vortrag folgendermaßen zusammen: „Die meisten Krankheiten entstehen entweder durch eine Fehlfunktion, oder durch eine Über- oder Unterstimulierung eines bestimmten Membranproteins.“

Hartmut Michel ist ein langjähriger Unterstützer der Lindauer Nobelpreisträgertagungen. Er nahm bisher an zwanzig Tagungen teil, Videos seiner Vorträge finden Sie hier. Und er ist Mitglied im Kuratorium der Lindauer Nobelpreisträgertagungen. Wir freuen uns sehr, ihn im Juni 2017 bei der 67. Tagung, die dem Fach Chemie gewidmet ist, begrüßen zu dürfen.

 

 

 

Roger Tsien: “All Colours of the Rainbow”

Roger Tsien was one of the most productive and creative contemporary chemists. He’d been awarded the 2008 Nobel Prize in Chemistry “for the discovery and development of the green fluorescent protein, GFP”, together with Martin Chalfie and Osamu Shimomura. GFPs enable researchers to watch live cells at work: If they’re interested in a certain protein that can be expressed by an organism, they can fuse the GFP gene with the protein-encoding gene. From now on, each protein molecule can be traced through all its stages with the help of blue to ultraviolet light via fluorescence.

The advantage over many other markers is the fact that GFP is non-toxic, and also the light to see its fluorescence is non-toxic. GFPs have been widely used in many species, from yeast to insects, fish and mammals, as well as in human cells. The original GFP molecule was discovered in the jellyfish Aequorea victoria. This is why Roger Tsien thanked the jellyfish in his banquet speech at the official Nobel Prize Banquet Dinner on December 10th, 2008: “So my final thanks are to both the jellyfish and corals: long may they have intact habitats in which to shine!” Some of the fluorescent dyes developed by his research group were also derived from corals, others from bacteria.

 

With the help of genetic engineering, the GFP gene can be fused to target genes that will glow in ultraviolet light - also generations later! Slide from Roger Tsien's LNLM lecture in 2010. Photo: Bastian Greshake, CC BY-SA 2.0

With the help of genetic engineering, one of this mouse’s genes was fused with the GFP gene so that it glows under ultraviolet light. Also generations later, this mouse’s offspring will shine! Slide from Roger Tsien’s Lindau lecture in 2010. Photo: Bastian Greshake, CC BY-SA 2.0

 

Already as a PhD student of physiology in Cambridge, UK, Roger Tsien had developed his first tracking dyes for calcium activity in living cells. He hadn’t told his PhD supervisor about his new research adventure because he was sure that he would only explain how important it was to finish one project before starting a new one. Some of these dyes are still used today, like BAPTA and Fura-2; the latter was developed when Tsien had already become an assistant professor at the Department of Physiology-Anatomy at Berkeley.

After his move to UCSD in San Diego in 1989, mostly for better lab equipment, the Tsien group found fluorescent indicators that “glow in all colours of the rainbow”, as the Nobel Prize committee wrote. Over the years, his research group has also developed fluorescent indicators for ions like magnesium, copper, iron, lead, cadmium, and many more.

From an early age, Roger Tsien had been fascinated with the chemistry of colours. “I’ve always been attracted to colours,” he told the San Diego Union-Tribune when he learned that he had ben awarded the Nobel Prize. “If I had been born colour-blind, I probably never would have gone into this.” And in his autobiography for the website Nobelprize.org he wrote how his first chemical experiments in the basement of his parent’s house in Livingston, New Jersey, reflect “an early and long-lasting obsession with pretty colours”. He captions this essay with the following joke: “What do elementary school pupils and Nobel Laureates have in common? They both have to write autobiographical essays on command.”

 

 

Roger Tsien’s father was an aviation engineer with a degree from MIT, but couldn’t find a suitable job because as a Chinese, he didn’t get the necessary security clearance. After several different jobs, he found work in the vaccum tube division of RCA, Radio Corporation of America, in New Jersey. When his parents wanted to buy a house in New Jersey, the developer wouldn’t sell it to them because they were Chinese, fearing that other families wouldn’t buy property next to them. His parents wrote to the New Jersey governor to complain, and the governor in turn wrote to the developer that racial discrimination was illegal. Not only could the Tsien family then buy the house – years later, the same developer used Roger’s photo as the winner of the nationwide Westinghouse Science Talent Search to advertise how good the Livingston schools were.

Only sixteen years old, much younger than most other contestants, Roger Tsien had written up his results from an NSF-sponsored summer programme at Ohio University that he had attended in the summer of 1967, his “first exposure to a research environment”. He was assigned a project where he had to analyse how metals bind to thiocyanate. “For lack of any alternatives, I wrote up my Ohio University project, trying my best to draw some conclusions from a mess of dubious data.” To his own surprise, Roger Tsien won the first prize.

 

San Diego beach scene drawn with an eight colour palette of bacterial colonies expressing fluorescent proteins derived from GFP and the red-fluorescent coral protein. Artwork by Nathan Shaner, photography by Paul Steinbach, created in the lab of Roger Tsien in 2006. Credit: Nathan Shaner, CC BY-SA 3.0

San Diego beach scene drawn with an eight colour palette of bacterial colonies expressing fluorescent proteins derived from GFP and red-fluorescent coral protein. Artwork by Nathan Shaner, photo by Paul Steinbach, created in the lab of Roger Tsien in 2006. Credit: Nathan Shaner, CC BY-SA 3.0

The same year, he started college at Harvard University with a scholarship, where he earned a Bachelor of Science in chemistry and physics, followed by a PhD in physiology from the University of Cambridge – and a productive career in the lab discovering and applying fluorescent dyes. Roger Tsien came to five Lindau Meetings, and the five lectures he gave demonstrate his wide interest in many scientific topics. In his 2015 lecture for instance (see above video), he explains his recent interest in two seemingly very different research areas: cancer therapy and long-term memory storage. But interestingly, both topics touch upon the same enzymes called proteases: enzymes that can cut proteins. Tsien himself explains his motivation for cancer research with the fact that his father died of pancreatic cancer. Together with medical doctor Quyen T. Nguyen he developed ‘fluorescence-guided surgery’ that helps the surgeon not only to find most cancer cells around a tumour, but also to preserve as many nerves and other important structures as possible.

The second topic of his 2015 lecture concerns memory storage in the perineuronal net, or PNN, an extracellular matrix structure that stabilises the adult brain. After a lifetime of studying intracellular activities, “here I’m forced to learn about extracellular matrix!” Tsien said in 2015. ‘Holes’ in the PNN act as the storage medium, “like a 3D punch card”, he explains, only to realise that today’s young scientists have never handled a punch card. In a mouse model, he was able to delete many long-term memories with the help of a certain matrix metalloproteinase, or MMP. He expects an even larger deletion share if more enzymes involved are understood. Sounds like the ‘neuralyzer’ from the Men in Black movies that can delete memories, doesn’t it?

On August 24th, 2016 Roger Tsien died unexpectedly on a bike trail in Eugene, Oregon, aged only 64. On this day, the world lost a brilliant scientist as well as a wonderful person with a great sense of humour.

 

Roger Tsien with young scientists on the annual boat trip to Mainau island on the last day of the 2009 Lindau Nobel Laureate Meeting, dedicated to chemistry. Photo: Christian Flemming

Roger Tsien (1952 – 2016) with young scientists on the annual boat trip to Mainau island on the last day of the 2009 Lindau Nobel Laureate Meeting, dedicated to chemistry. Photo: Christian Flemming/Lindau Nobel Laureate Meetings

Obituary for Roman Herzog (1934 – 2017)

Roman Herzog was the first German President to visit a Lindau Meeting in 1995. “Since then we have known him as a loyal and also scrutinising companion. He has encouraged us to further develop the meetings boldly and purposefully,“ said Countess Bettina Bernadotte, President of the Council for the Lindau Nobel Laureate Meetings, when she presentend the Lennart Bernadotte Medal to Roman Herzog in 2010. The award ceremony was held at Jagsthausen Castle near Heilbronn, where Herzog lived with his wife Alexandra Freifrau von Berlichingen.

 

Roman Herzog (left) 2001 in Lindau alongside former CEO and chairman of NOvartis AG Daniel Vasella. Photo: Peter Badge/Lindau Nobel Laureate Meetings

Roman Herzog (left) 2001 in Lindau alongside former CEO and chairman of Novartis AG Daniel Vasella. Photo: Peter Badge/Lindau Nobel Laureate Meetings

Herzog knew and appreciated the Lindau Nobel Laureate Meetings from his time as minister for education and cultural affairs of the German federal state of Baden-Württemberg in the late 1970s. He shared Count Lennart Bernadotte’s vision and lifetime achievement. Starting in 1999, after his presidency, Herzog increased his active support for the meetings that invite many Nobel Laureates and hundreds of young scientists to Lake Constance each year, to exchange knowledge, ideas, and experience, to hear inspiring lectures and take part in lively discussions. But in the late 1990s, the need to reform the meetings became obvious: they required a more solid financial footing, and they also needed to become more visible in Germany and abroad, plus they were supposed to develop into a European flagship project for science promotion.

“The establishment of the Lindau Foundation, inspired by Roman Herzog, was the crucial milestone to give the Lindau dialogue a sustainable and longterm perspective,” Countess Bernadotte continued. On the one hand, he developed ideas and plans to render the Lindau Meetings more future-proof. On the other, he introduced distinguished professionals to the Council that soon would play a crucial role in reinventing the Lindau Meetings, namely Wolfgang Schürer and Thomas Ellerbeck. In 1999, Ellerbeck headed the personal office of Roman Herzog. As a member of the Council since 2000, and subsequently of the Foundation’s Board of Directors, one of his tasks was to heighten the profile of the meetings and explain them to a broader public.

Professor Wolfang Schürer served the meetings as Chairman of the Foundation’s Board of Directors from 2000 to 2015. After the foundation was established late in the year 2000, Roman Herzog became its Honorary President, as well as a member of its Honorary Senate. “His unique way to approach topics and to apply himself has always impressed me profoundly, be it as our Federal President or in his support for the Lindau Meetings,” Countess Bettina remembers. “Encountering this brilliant, modest and witty man in person was always very inspiring.”

 

Roman Herzog (right) with Nobel Laureate Zhores Alferov in Lindau in 2001. Photo: Zhores Alferov

Roman Herzog (right) with Nobel Laureate Zhores Alferov in Lindau in 2001. Photo: Peter Badge/Lindau Nobel Laureate Meetings

 

When people talk or write about Roman Herzog today, they never fail to mention his legendary speech in 1997, in which he said that the Germans needed a ‘jolt’ to leave their comfort zone, and that they had to say goodbye to some aspects of their beloved status quo: “We need more flexibility! In the 21st century knowledge society, we need lifelong learning and new skills. And we have to get used to the idea that we may pursue two, three or even four different careers in our lifetime.” Nowadays this topic still seems important, but by now many people have become used to career changes. But almost twenty years ago, this speech was considered ‘disruptive’ and much debated – and it’s still being quoted. Already in the mid-1990s, Herzog emphasised the importance of an inter-cultural dialogue between Western and Islamic countries. Inter-cultural dialogue is also one of the hallmarks of the Lindau Meetings where young and experienced scientists from different nations, cultures and religions interact.

Roman Herzog cared deeply about science, technical and economic innovation, as well as about educating the young. As a former German Federal President, and also as a former President of Germany’s Federal Constitutional Court, he had numerous assignments and functions in Germany and abroad, and he supported the Lindau Nobel Laureate Meetings actively. “The Nobel Laureates, all members of the Lindau committees, and the Bernadotte family are very grateful to him,” says Countess Bettina Bernadotte.

Roman Herzog died on 10 January 2017. In this time of mourning, we extend our deep sympathy to his wife and family.

Committed to Teaching Science and Entrepreneurship: Dan Shechtman

On the beautiful Mainau garden island in Lake Constance where the Closing Panel Discussion of the 2016 Lindau Nobel Laureate Meeting took place, Dan Shechtman gave insights into his long and productive career. After finishing his degree in mechanical engineering at the Technion in Haifa, he couldn’t find a job due to the economic crisis of 1966. So he continued his studies and thought he would find a job after the recession. But then he “fell in love with science” and decided to continue for his PhD – and we know that this was a very wise choice.

But during his initial job hunt in the mid-sixties, the Technion, Israel’s prestigious Institute of Technology, didn’t encourage its students to start their own businesses. “The spirit of the Technion told us: you will be so good that when you graduate, everybody will want to hire you,” Shechtman recounts in the Mainau panel discussion. “And I said: ‘Oh, that is very wonderful, but what if I want to open my own technology business? How do I do that?'” The Technion didn’t teach that. So when he became a full professor at the very same Technion 1986, after his discoveries of quasicrystals that later won him the Nobel Prize, he told himself: “Now I can do whatever I want,” and he immediately started planning the course ‘Technological Entrepreneurship’, a term he invented. Only one year later, he offered his first course, it’s now in its 29th year. When Shechtman announced this course for the first time, 800 students came to attend, but the hall was only approved for 600 people – “the largest class of the Technion ever”, as he remembers.

 

Dan Shechtman's 2016 lecture in Lindau: The Science and Beauty of Soap Bubbles, view here. Photo: Rolf Schultes/Lindau Nobel Laureate Meetings

Dan Shechtman’s 2016 lecture in Lindau: ‘The Science and Beauty of Soap Bubbles’, view here. Photo: Rolf Schultes/Lindau Nobel Laureate Meetings

Today, Israel has more companies quoted on the American exchange platform NASDAQ than any other country outside the US except China, and most major high-tech companies have research and development departments in Israel. How come such a small country with only about 7 million inhabitants produces more start-up companies than large stable nations like Japan, India, Canada and the United Kingdom, asks the book ‘Start-Up Nation’. The authors see high levels of immigration and Israel’s mandatory military service as two contributing factors. When approached on this subject, Shechtman remarks: “I don’t claim that I’m the father of the start-up nation, but I contributed to it. (…) By now I have very many engineers and scientists in my country, more than 10,000, that took my class and had the chip of entrepreneurship embedded in their minds.”

To these classes he would invite three groups of speakers: successful entrepreneurs, struggling entrepreneurs, and professionals like lawyers, accountants, patent officers and marketing experts: the classic start-up advice. And although the word ‘start-up’ wasn’t used when his course started, ‘technological entrepreneurship’ was already tailored to the needs of future technology companies. Besides practical advice, the students also learn about failure. They would hear that out of ten newly established technology companies, one is a big success, two struggle, and seven will fail. And they learn that failure is Okay, that next time they’ll be much more successful. Some of Shechtman’s many lectures even have the title ‘Failure? OK, Start Again!’

In an interview with The Guardian, Dan Shechtman says how he feels “like a missionary to promote education and science and technological entrepreneurship.” So besides ‘real science’ and technological entrepreneurship, the Nobel laureate is passionate about science education because “every society needs more engineers and scientists, and biologists and computer experts. These are people that open start-ups and develop economies,” as he explains in the Mainau discussion. However, he sees a widespread phenomenon that “young people don’t want to become any of these, they want to be managers and lawyers and accountants,” which is fine in his opinion, but these professions don’t produce anything. “And start-up companies, high-tech companies, small companies that will grow – this will lead us to a better future,” meaning more prosperity for larger parts of the world population.

 

Shechtman’s opening statement at the panel discussion The Future of Education in Sciences was: “The most important resource of any country, and the most sustainable one, is human ingenuity. And we have to foster it, and we have to develop it as early as possible” – a strong sentence, and he acts upon it. In 2012, he initiated a programme in his hometown Haifa to educate kindergarten teachers in scientific topics. They in turn were expected to teach science to kindergarten children. But “part of it was lost in translation,” Shechtman says in hindsight. Some teachers couldn’t really understand what they were supposed to teach, so the teaching didn’t work very well.

Dan Shechtman drew two conclusions: he wanted to teach young children more directly, but he also wanted to reach a larger audience. So on the one hand, he helped a programme to install ‘Science Kindergartens’ in Israel: the first opened in October 2015. On the other hand, he contacted the national educational television channel and proposed a TV sience show for young children in order to reach a larger audience. The show is called ‘Being a Scientist with Prof. Dan’, in Hebrew this sentence rhymes.

The TV channel built a small laboratory in a TV studio, and Prof. Dan has a young actress as his assistant. For every 15-minute show, three children aged six are invited to discuss science topic with the adults: How are things measured? What is matter? How is matter built? How does light interact with matter? What are fields – gravitational fields and magnetic fields? You can watch these shows on youtube, but since they’re tagged in Hebrew letters, I recommend to use these links (show on matter, fields, atoms and crystals, and measuring). It’s a delight to see how passionately Prof. Dan and his assistant explain scientific topics, and how much fun the children have in taking part.

This year Dan Shechtman talked about ‘The Beauty and Science of Soap Bubbles’ in Lindau. This inspiring lecture is supposed to be the starting point for a series on ‘Science and Aesthetics’ that he’s planning. In 2017, he will give a Lindau lecture about crystallography – the topic for which he was awarded the Nobel Prize in Chemistry in 2011.

 

Dan Shechtman: Forscher als Unternehmer ausbilden

Die Abschluss-Podiumsdiskussion der Lindauer Nobelpreisträgertagung fand auch 2016 wieder auf der Bodenseeinsel Mainau statt. Dan Shechtman gehörte zu den Diskutanten über das Thema ‘Wissenschaftliche Ausbildung in der Zukunft’ und gewährte Einblicke in seine ereignisreiche Karriere und sein vielfältiges Engagement. Alles begann mit einem Studium des Maschinenbaus am Technion in Haifa. Doch nach seinem Bachelorabschluss fand er in der Wirtschaftskrise 1966 keinen Job. Also studierte er weiter in der Hoffnung, mit einem Mastersabschluss später eine Anstellung zu finden, doch er “verliebte sich in die Wissenschaft”, wie er dem britischen Guardian anvertraute und entschloss sich zu einer Promotion – eine weise Entscheidung, wie wir heute wissen.

Während seiner ersten, erfolglosen Jobsuche unterstützte das Technion ihn und andere Studenten nicht darin, sich selbstständig zu machen. “Die vorherrschende Haltung war: Wenn ihr hier euren Abschluss macht, werdet ihr so gut sein, dass sich die Arbeitgeber um euch reißen,” erinnert sich Shechtman heute. “Ich meinte damals nur: ‘Das ist ja alles schön und gut, aber was ist, wenn ich mein eigenes Unternehmen gründen möchte?'” Am Technion erhielt er keine zufriedenstellende Antwort auf diese Frage, dort gab es keine Kurse über Existenzgründung. Als er 1986 zum Professor am Technion berufen wurde, sagte er sich: “Jetzt kann ich endlich machen, was ich schon immer wollte.” Sofort begann er mit der Planung des Kurses ‘Technological Entrepreneurship’. 1987 fand der erste Kurs statt, er wird seit 29 Jahren kontinuierlich angeboten. Zur ersten Veranstaltung kamen 800 Studenten, der Saal war jedoch nur für 600 zugelassen: “Der größte Kurs, den es am Technion jemals gab,” erinnert sich Shechtman gerne.

 

Dan Shechtman während seines Lindau-Vortrags 2016: Über die Schönheit und Wissenschaft der Seifenblasen. Sehen Sie den ganzen Vortrag hier. Photo: Rolf Schultes/Lindau Nobel Laureate Meetings

Dan Shechtman während seines Lindau-Vortrags 2016: Über die Schönheit und Wissenschaft der Seifenblasen. Sehen Sie den ganzen Vortrag hier. Photo: Rolf Schultes/Lindau Nobel Laureate Meetings

Heute sind mehr israelische Firmen im amerikanischen Aktienbörse NASDAQ notiert als aus irgendeinem anderen Land außerhalb der USA, mit Ausnahme Chinas. Und die allermeisten Hightech-Konzerne betreiben Forschungsabteilungen in Israel. Wie kommt es, dass ein kleines Land mit nur rund sieben Millionen Einwohnern mehr Start-Up-Unternehmen hervorbringt als große Länder wie Japan, Kanada, Indien oder Großbritannien? Das Buch ‘Start-Up Nation’ widmet sich dieser Frage, die Autoren identifizieren einerseits die starke Zuwanderung nach Israel, andererseits die Wehrpflicht als zwei Säulen dieses Erfolgs. Wenn man Shechtman auf dieses Buch anspricht, antwortet er: “Ich nehme für mich nicht in Anspruch, der Vater der Start-Up-Nation zu sein, aber ich denke, dass ich meinen Teil dazu beigetragen habe. (…) Zurzeit arbeiten über 10.000 Forscher und Ingenieure in Israel, die meinen Kurs besucht haben – ihnen wurde sozusagen ein Chip fürs Unternehmertum eingepflanzt.”

Im Rahmen eines solchen Kurses lädt er drei verschiedene Arten von Rednern ein: erfolgreiche Unternehmer, Unternehmer mit Problemen, sowie Berater wie Anwälte, Buchhalter, Experten für Patentrecht, Marketingexperten etc., also Experten, die in jeder klassischen Exitenzgründungsberatung zu Wort kämen. Zwar war das Wort ‘Start-Up’ noch wenig gebräuchlich, als Shechtmans Kurs startete, trotzdem widmet sich diese Veranstaltung ganz den Bedürfnissen künftiger Tech-Unternehmern. In den Kursen geht es nicht nur um praktische Tipps, die Teilnehmer sollen auch ein paar Lektionen über das Scheitern erhalten. Sie lernen beispielsweise, dass es durchaus in Ordnung ist, zu scheitern, und dass sie im nächsten Anlauf aufgrund ihrer Erfahrung deutlich besser abschneiden werden. Dan Shechtman hält viele Vorträge weltweit zu solchen Themen, manche tragen den Titel ‘Failure? OK, Start Again’.

In einem Interview erklärte Shechtman 2013, dass er sich wie “ein Missionar fühlt, dessen Anliegen die Förderung von Bildung, Wissenschaft und Unternehmertum ist”. Ein wichtiges Anliegen ist ihm auch die naturwissenschaftliche Bildung schon ab dem Kindergartenalter. “Jede Gesellschaft braucht mehr Forscher und Ingenieure, mehr Biologen und IT-Experten”, erklärt er während der Podiumsdiskussion auf der Insel Mainau. “Das sind die Menschen, die neue Unternehmen gründen und eine Gesellschaft wirtschaftlich voranbringen. Aber heute wollen viele junge Menschen diese Berufe nicht mehr ausüben”, bedauert er. “Lieber wollen sie Anwälte oder Buchhalter oder Manager werden.” Das seien zwar alles sinnvolle Berufe, aber eine Gesellschaft aus lauter Anwälten würde nichts produzieren. “Start-Up-Firmen, Hightech-Firmen, kleine Neugründungen die größer werden – das alles wird uns eine bessere Zukunft bescheren,” also mehr Wohlstand für größere Teile der Weltbevölkerung.

 

Sein Eröffnungs-Statement bei der Mainau-Podiumsdiskussion lautete: “Der wichtigste Rohstoff eines Landes, und außerdem der nachhaltigste, ist der menschliche Einfallsreichtum. Diesen Reichtum müssen wir fördern und zwar so früh wie möglich.” Ein starker Satz, und Shechtman hat ihn sich zu eigen gemacht: Im Jahr 2012 begann er in seiner Heimatstadt Haifa, Erzieher und Erzieherinnen weiterzubilden, damit sie ihren Schützlingen wissenschaftliche Themen nahebringen. Aber dieser Ansatz funktionierte nur bedingt, viel ging in der ‘Übersetzungsarbeit’ verloren, in seinen Worten: “Part of it was lost in translation.” Die Erzieher verstanden nicht immer, was sie genau unterrichten sollten und konnten die Inhalte deshalb nicht gut rüberbringen.

Da Shechtman ein Scheitern nie akzeptiert, zog er zwei Schlüsse: Er wollte Kinder dieses Alters direkter ansprechen, und außerdem ein größeres Publikum erreichen. Also half er, ein Programm für Wissenschafts-Kindergärten in Israel auf den Weg zu bringen: der erste eröffnete im Herbst 2015. Zudem kontaktierte er den führenden Bildungs-Fernsehsender Israels und schlug eine Fernseh-Wissenschafts-Show vor. Der Sender griff diese Idee gerne auf: ‘Mit Prof. Dan Wissenschaftler sein’ wurde ins Leben gerufen; auf Hebräisch reimt sich dieser Satz.

Der TV-Sender richtete ihm ein kleines Labor in einem Fernsehstudio ein und stellte Prof. Dan eine Assistentin zur Seite, eine junge Schauspielerin. In jeder der 15-minütigen Sendung diskutieren die Kinder Wissenschaftsthemen mit den Erwachsenen: Wie kann man Dinge messen? Was ist Materie? Wie ist sie aufgebaut? Was verstehen Forscher unter Feldern, vom Magnetismus bis zur Schwerkraft? Man kann sich einzelne Folgen dieser Sendung auf Youtube anschauen, aber da sie ausschließlich mit hebräischen Buchstaben verschlagwortet wurden, sind sie schwer zu finden. Deshalb empfehle ich folgende Links: die Sendung über Materie, über Felder, über Atome und Kristalle, sowie über das Messen. Es ist eine wahre Freude zu sehen, wie leidenschaftlich Prof. Dan den Kindern Wissenschaft erklärt und wie begeistert die Kinder bei der Sache sind.

Diesen Sommer hielt Shechtman einen Lindau-Vortrag mit dem schönen Titel ‘Über die Schönheit und Wissenschaft von Seifenblasen’. Dieser anschauliche Vortrag soll der Ausgangspunkt für eine ganze Vortragsreihe über ‘Forschung und Ästhetik’ werden. Im kommenden Jahr auf dem 67. Nobelpreisträgertreffen möchte er über Kristallographie sprechen, das Themenfeld, in dem er 2011 seinen Chemienobelpreis erhielt.

 

Bohr & Heisenberg: Zwei Physiker im besetzten Kopenhagen

Zwei Männer spazieren durch einen Park in Kopenhagen. Es ist ein Septembertag im Kriegsjahr 1941. Beide sind Physiker und beide Nobelpreisträger. Seit Jahren sind sie Kollegen, außerdem enge Freunde. Werner Heisenberg ist der eine, der führende Kopf im Uranprojekt der deutschen Wehrmacht. Der andere ist Heisenbergs langjähriger Mentor, der Däne Niels Bohr. Gemeinsam hatten sie 15 Jahre zuvor grundlegende Gesetze der Quantenmechanik formuliert.

An diesem Herbsttag sind sie ins Freie gegangen, um nicht abgehört zu werden: Bohr wird im besetzten Dänemark vom deutschen Geheimdienst überwacht, die Deutschen misstrauen ebenso seiner politischen Einstellung wie seiner Herkunft, denn Bohrs Mutter stammte aus einer jüdischen Familie. Jeder politische Satz, der gesagt wird, oder jedes vermeintliche Geheimnis, das ausgeplaudert wird, kann nicht nur Bohr, sondern auch Heisenberg gefährlich werden, weil auch dieser davon ausgehen muss, dass alles sofort nach Berlin gemeldet wird.

Werner Heisenberg (links) und Niels Bohr 1934 auf einer Konferenz in Kopenhagen. Foto: Fermilab, U.S. Department of Energy

Werner Heisenberg (links) und Niels Bohr 1934 auf einer Konferenz in Kopenhagen. Foto: Fermilab, U.S. Department of Energy

Was haben die beiden großen Physiker an jenem Tag besprochen? Darüber streiten die Historiker noch 75 Jahre später. Es gibt kein Protokoll des Gesprächs. Jahrelang galt als beste Quelle ein Brief Heisenbergs an den Autor Robert Jungk zehn Jahre später, der für sein Buch „Heller als tausend Sonnen“ führende Atomphysiker zu ihrer Arbeit befragt hatte; Auszüge dieses Briefes wurden im Anhang des Buchs veröffentlicht. Heisenberg deutet hierin an, dass er anregen wollte, dass die führenden Atomforscher beider Seiten ihre jeweiligen Herrschenden überreden sollten, keine Atombomben zu bauen, und zwar mit dem Argument, dass dies mit solch einem enormen technischen und finanziellen Aufwand verbunden sei, dass es in den wenigen Kriegsjahren nicht zu schaffen sei.

Niels Bohr hat dieser Darstellung zeitlebens widersprochen. Laut Heisenberg habe er zunächst still, dann erschrocken auf alle Argumente reagiert. Heisenberg erläutert selbst, dass er nur vorsichtige Andeutungen machen konnte, „um mein eigenes Leben nicht zu gefährden“ – er hätte in Berlin wegen Hochverrat angeklagt werden können. Falls es solche Andeutungen gab, dass die Kriegsparteien beide den Bombenbau unterlassen sollten, hat Bohr sie nicht verstanden.

Niels Bohr mit seiner Verlboten Margarethe Nørlund 1910. In dem Theaterstück

Niels Bohr mit seiner Verlobten Margarethe Nørlund 1910. In dem Theaterstück “Kopenhagen” von Michael Frayn ist Margarethe die dritte Hauptfigur. Foto: Niels Bohr Institut Kopenhagen

Das mysteriöse Gespräch inspirierte den britischen Autor Michael Frayn zu dem Theaterstück „Copenhagen“, das 1998 in London und zwei Jahre später am Broadway Premiere hatte. Das Bühnenstück entfachte auch eine erneute Fachdebatte über das Treffen. Als Reaktion darauf veröffentlichte die Bohr-Familie bis dato unveröffentlichte und nie abgeschickte Briefe Bohrs an Heisenberg. Darin widerspricht er allen Aussagen vehement. Er hätte während des ganzen Besuchs den Eindruck gewonnen, dass Heisenberg nicht nur vom Sieg der Deutschen überzeugt sei, sondern selbstbewusst der Meinung war, in absehbarer Zeit eine Atombombe bauen zu können. Dies hat Bohr verständlicherweise erschreckt und verstört. Wie ist nun dieser Widerspruch zu erklären?

Man darf die Zeit nicht vergessen, in der diese Unterhaltung stattfand: Dänemark war seit anderthalb Jahren besetzt, ungefähr zur selben Zeit waren die Niederlande, Belgien und Frankreich von deutschen Truppen eingenommen worden, ein Vierteljahr vor dem Gespräch war die Wehrmacht in die Sowjetunion einmarschiert – Hitlers Siegeszug schien unaufhaltsam. In Kopenhagen sah sich Bohr zunehmend in einer bedrängten Lage: misstrauisch beäugt, bespitzelt und immer kurz vor einer Verhaftung. Auch allzu Menschliches kann eine Rolle gespielt haben: ein ehemaliger Schüler, also Heisenberg, betont vor seinem Lehrer gerne seine eigenen Leistungen – gleichzeitig konnte dieses Prahlen für Heisenbergs eigentliche Absichten wie ein Schutzschild wirken, zumindest, wenn man dessen Aussagen Glauben schenken möchte. Doch für Bohr war anscheinend kaum erkennbar, was Propaganda und was versteckte Botschaft war, bzw. ließ sich letztere nicht entschlüsseln.

Die nie abgeschickten Briefe von Bohr entfachten wiederum eine Debatte unter Historikern. Martin Heisenberg, Sohn des Nobelpreisträgers und führender Neurobiologe, betonte damals, dass man seinen Vater anhand der historischen Tatsachen beurteilen solle. Schließlich hat dieser Mitte 1942 den NS-Rüstungsminister Albert Speer überzeugt, dass der Bau einer Atombombe innerhalb weniger Jahren in Deutschland nicht möglich wäre. Daraufhin verlor das Uranprojekt an Priorität.

Am Ende des Theaterstücks von Frayn wird sogar angedeutet, dass das Missverständnis oder zumindest die Missstimmung zwischen den beiden Physikern möglicherweise zum Wohle der Menschheit gewesen sei: Hätten die beiden intensiv über die technische Machbarkeit einer Atombombe gesprochen, wäre vielleicht die eine oder andere Fehlannahme von Heisenberg aufgedeckt worden – und es hätte womöglich doch noch ein großes deutsches Atomprogramm gegeben.

Werner Heisenberg zu Gast bei der Lindauer Nobelpreisträgertagung 1969. Foto: LNLM/Werner Stuhler

Werner Heisenberg zu Gast bei der Lindauer Nobelpreisträgertagung 1969. Foto: LNLM/Werner Stuhler

Nach dem Zweiten Weltkrieg wurde Heisenberg eine der tragenden Säulen der bundesdeutschen Wissenschaftslandschaft, zum Beispiel als Direktor des Max-Planck-Instituts für Physik, heute Werner-Heisenberg-Institut. Außerdem mischte er sich gerne in gesellschaftliche und wissenschaftliche Debatten ein, er war jahrelang Regierungsberater für Wissenschaftspolitik sowie Präsident der Alexander von Humboldt-Stiftung. Er nahm 15 Mal an der Lindauer Nobelpreisträgertagung teil und hielt acht Vorträge.

Niels Bohr floh zwei Jahre nach dem schicksalhaften Treffen, im September 1943, nach Schweden, und erbat beim schwedischen König Asyl für seine jüdischen Landsleute. Bereits einen Monat später reiste er durch die USA und besuchte das amerikanische Atombombenprojekt in Los Alamos. Bohr gehörte zwar nicht zum festen Forscherteam, beriet aber die Physiker bei mehreren Besuchen.

Nach dem Krieg kehrte er nach Dänemark zurück und wurde wieder Institutsleiter in Kopenhagen. Die Freundschaft zu Heisenberg blieb nach dem Krieg bestehen, zumindest gab es gegenseitige Geburtstagsgrüße und Familienbesuche. Nach seinem ersten Lindau-Vortrag im Sommer 1962 erlitt er einen leichten Schlaganfall, im folgenden November verstarb er im Alter von 77 Jahren an Herzversagen. Heisenberg überlebte seinen Freund um rund 13 Jahre.


Bild in Slider-Grafik: Straßensperre der deutschen Besatzer, 1940 im besetzten Kopenhagen. Foto: H. Lund Hansen/Nationalmuseet Kopenhagen. (CC BY-SA 2.0)

Bohr & Heisenberg: Two Physicists in Occupied Copenhagen

Two men stroll through a park in Copenhagen in September 1941. Both are renowned physicists and Nobel Laureates, and they have also been close friends for many years. But now they find themselves on opposing sides: Werner Heisenberg is a leading scientist of Germany’s Uranium project, and Niels Bohr, his fatherly friend and mentor, is facing many difficulties in a Denmark that is occupied by German forces. Fifteen years earlier, both had formulated the basics of quantum mechanics together.

On this fine September day, they went outside to make spying on their conversation more difficult – Niels Bohr knows that he is spied on, the Nazi authorities mistrust his political attitudes as much as his background, his mother came from a Jewish family. Every sentence with political implications, or every secret revealed, could not only harm Bohr but would also be reported back to Berlin and could seriously affect Heisenberg.

Werner Heisenberg (left) with Niels Bohr at a Conference in Copenhagen in 1934. Photo: Fermilab, U.S. Department of Energy

Werner Heisenberg (left) with Niels Bohr at a Conference in Copenhagen in 1934. Photo: Fermilab, U.S. Department of Energy

But what have these two giants of physics discussed in the Copenhagen park? Historians still have heated debates on this subject 75 years later, because this discussion was not recorded in writing. For many years, a letter from Heisenberg to the author Robert Jungk ten years later was considered the best source. Jungk had interviewed leading physicists about their role in the world war, parts of Heisenberg’s letter were published in Jungk’s book “Brighter than a Thousand Suns: A Personal History of the Atomic Scientists”. In this letter, Heisenberg explains how he wanted to convince nuclear scientists on both warring sides to stall the development of an atomic bomb. He suggests that they should argue with technical and fincancial difficulties – and that an atomic bomb would be an impossible endeavour in the immediate future.

Niels Bohr has always contradicted Heisenberg’s version of their meeting. According to Heisenberg, Bohr had first been quiet when he talked to him, later he was aghast and left the meeting hurriedly. Heisenberg himself concedes that he “tried to keep the conversation at a level of allusions that would not immediately endanger my life” – he would have been accused of high treason at home, had the true content of this conversation become known. So if there was indeed a subtle suggestion on Heisenberg’s part that both sides should stop pursuing the development of atomic bombs, then Bohr didn’t understand it.

Niels Bohr and his fiancee Margarethe Nørlund in 1910. In Michael Frayn's play

Niels Bohr and his fiancee Margarethe Nørlund in 1910. In Michael Frayn’s play “Copenhagen”, Margarethe is one of the three main characters. Photo: Niels Bohr Institute, Copenhagen

This mysterious conversation inspired the British playwright Michael Frayn to his play “Copenhagen”, that was first performed in 1998 in London an premiered on Boradway two years later. This play triggered another round of academic debates on the mysterious meeting in 1941. As a reaction to this new debate, Bohr’s family published several unsent letters from Bohr to Heisenberg in 2002. In these letters, Bohr tells a different story: during Heisenberg’s entire visit, he had felt that the younger man was boasting not only about Germany’s upcoming victory, but also about his ability to build an atomic bomb in the near future. Understandably, this shocked and frightened Bohr. How can we try to make sense of this contradiction today?

First, we cannot ignore the time and circumstances: Denmark had been occupied by German forces for 18 months, the Netherlands, Belgium and France had been occupied for about the same time. Only three months prior to the Copenhagen meeting, the German Wehrmacht had even invaded the powerful Soviet Union – Hitler’s forces seemed unstoppable. In Copenhagen, Bohr found himself in a dangerous position: mistrusted and spied upon. But there could be other, all too human motives as well: a former student, in this case Heisenberg, enjoys boasting in front of his former teacher. At the same time, this boasting could be used as a protective shield for his true intentions, at least if we believe Heisenberg. But apparently, Bohr could not distinguish between propaganda and hidden messages: if there were any, they were too well hidden.

The newly published Bohr letters started another round of historical debate. Martin Heisenberg, one of Heisenberg’s sons and a leading neurobiologist, says that we should judge his father by the political outcome. After all, he had been able to convince Albert Speer, Hitler’s armaments minister, that a German atomic bomb was not feasible in the next few years. After a meeting between Heisenberg and Speer in June 1942, the German uranium project was downgraded.

At the end of his play, Frayn even implies that this misunderstanding, or whatever it was, might have been for the benefit of mankind: if these two giants had discussed the feasibility of an atomic bomb in great detail, some omissions or misconceptions on Heisenberg’s part might have been resolved – and a massive German atomic bomb project might have become more likely.

Werner Heisenberg participating in the 1969 Lindau Nobel Laureate Meeting. Photo: LNLM/Werner Stuhler

Werner Heisenberg participating in the 1969 Lindau Nobel Laureate Meeting. Photo: LNLM/Werner Stuhler

After the Second World War, Heisenberg became one of the leading researchers to rebuild the German scientific landscape: he became director of the Max Planck Institute for Physics, today’s Werner Heisenberg Institute, and he enjoyed participating in political debates, for instance as a government advisor for science policy. He participated in 15 Lindau Nobel Laureate Meetings and gave eight lectures.

In September 1943, two years after their fateful meeting, Niels Bohr fled to Sweden to avoid his imminent arrest. In Sweden, he appealed to the Swedish king to grant political asylum to all Danish Jews, and thus contributed to the spectacular escape of most Jews from Denmark to Sweden in October 1943. By then, Bohr was already travelling the US, visiting not only Albert Einstein in Princeton, but consulting the physicists of the Manhattan project in Los Alamos. Although not a formal member of the research team, he gave advice on several visits during the last two years of the war.

In 1945, Bohr returned to Copenhagen and was again director of his institute. He remained friends with Heisenberg, at least they kept exchanging birthday greetings and the families visited each other on several occasions. Bohr gave his first and only lecture at the Lindau Meetings in 1962, and unfortunately suffered a minor stroke afterwards. He died of heart failure the same November. Heisenberg survived him by more than 13 years.

How to Tickle Worms

Sometimes you get what you want, even in science. But everything comes at a price. In case of Martin Chalfie, he wanted to use some of his wife’s unpublished research results for his upcoming Science paper. His wife, Columbia professor Tulle Hazelrigg, agreed but made a humorous list of three things her husband had to do in return: “1. You make coffee each Saturday morning for the next two months, ready by 08:30 a.m. 2. You prepare a special french dinner at a time of your choosing. 3. You empty the garbage nightly for the next month.” Chalfie showed this list in his Nobel lecture (slide no. 17).

We don’t know how well Martin Chalfie met these requirements, but we do know that he was allowed to use his wife’s findings for his 1994 article “Green fluorescent protein as a marker for gene expression”, which is among the 20 most-cited papers in the field of molecular biology and genetics. In 2008, Martin Chalfie, together with Osamu Shimomura and Roger Y. Tsien, were awarded the Nobel Prize in Chemistry for their discovery and development of GFP. Today, GFP is used as a reporter gene, it tells scientists if a specific gene has been expressed, as a biosensor and biomarker. Its advent has also helped super-resolution microscopy considerably.

 

Martin Chalfie (right) with the photographer Volker Steger at the 2013 Lindau Nobel Laureate Meeting at Steger's exhibition

Martin Chalfie (right) with the photographer Volker Steger at the 63rd Lindau Nobel Laureate Meeting, at Steger’s 2013 exhibition “Sketches of Science”. Photo: Ch. Flemming/LNLM

It was inspiring to hear Martin Chalfie’s lecture at this year’s Lindau Nobel Laureate Meeting (see screen window below). He talked about his favorite model organism C. elegans, but not about GFPs. In recent years, Chalfie and his research group have been studying the animal’s sense of touch. They already came up with over 500 mutations in the 17 genes that make the six neurons that constitute the animal’s sense of touch. “You might ask yourself,” Chalfie said with a smile, “what sophisticated instrument we use to sense touch in a one millimeter animal?” Well, it’s a toothpick with a glued-on eyebrow hair, because these hairs usually are uncut and thus have tapered endings. An eyelash would work as well, but tearing out an eyelash can be painful (for the human, not the worm). Working with touch-insensitive mutants, Chalfie’s group has discovered that five of these 17 genes are responsible for cell development, twelve for cell function.

One example: the two genes MEC-4 and MEC-10 are responsible for the formation of a membrane channel that opens when mechanically stimulated – at this moment, the cell is able to sense “touch”. With the help of this channel, the mechanical stimulus is transformed into electro-chemical activity. This is how a functioning neural circuitry works to provide a sense of touch.

 

Martin Chalfie with young scientists at the 2015 Lindau Nobel Laureate Meeting. Photo: Ch. Flemming/LNLM

Martin Chalfie with young scientists at the 65th Lindau Nobel Laureate Meeting, 2015. Photo: Ch. Flemming/LNLM

However, a scientist’s mind never rests. Studying the formation of senses is one thing, but all senses can be modified. “When you go from a dark room to a bright room – your eyes adapt,” Chalfie explains in his Lindau lecture. Next he surprised everybody present by saying: “All of you, until I say the word, will NOT be feeling your clothes that you’re wearing, because you’ve habituated to them. But once I say that, you start to squirm and of course you feel that you are wearing clothes – and you’re relieved.” Laughter erupts. “This is called habituation reversal.” Honestly, I never saw so many people in one room trying desperately NOT to squirm.

But how does this sense modification work on a molecular basis? In the past Martin Chalfie had a “brilliant idea”: they had worked with many touch-insensitive mutants, but never found super-sensitive ones. To find those, he bought many car loudspeakers to expose the worms in petri dishes to constant low vibrations, trying to determine their sensitivity threshold. The result: “It did not work at all.” Now all these loudspeakers were sitting around in the lab… One PhD student, Xiaoyin Chen, decided to use them for something else entirely: he exposed the worms for hours to a loud 50 Hertz buzz. (Don’t try this at home.) At first, Chen found the worms to habituate. After a while though, the habituation was reversed, the animals got sensitive to the sound again – but only in the front.

 

C. elegans adult with GFP coding sequence inserted into a histone-encoding gene. Photo: Dan Dickinson, Goldstein lab, UNC Chapel Hill, CCL 3.0

An adult C. elegans with GFP coding sequence inserted into a histone-encoding gene. The entire animal is about one millimeter long. Photo: Dan Dickinson, Goldstein lab, UNC Chapel Hill, Creative Commons License 3.0

If a petri dish with healthy worms is tapped mechanically, they always move backwards, it’s their natural escape reflex (if their frontal neural circuitry is downgraded, they go forwards). Since C. elegans will probably never meet so many car loudspeakers in the wild, why do these animals exhibit such complicated patterns? The only repetitive sound they might hear over hours in the wild is rain, and “the big predator of these worms is a fungus with a lasso that clamps on them. So after a rainstorm, a protective mechanism would be: be really sensitive and get yourself out of this,” Chalfie explained. Chen also worked out the molecular mechanisms behind this pattern and found that different insulins play a crucial role in the habituation mechanism.

Chalfie concludes: “The nervous system that we thought we knew actually works through all these hormone systems. I call this the shadow nervous system.” It’s great fun to hear Martin Chalfie talk. Obviously, he is fascinated by his work and the many mysteries he couldn’t solve yet: “What is this shadow nervous system? How does it map on to the circuitry we know, from the neurons, the chemicals and electrical synapses? Are there other types of modulation?” And, “how is habituation maintained and rapidly reversed? Do you remember when I said ‘clothes’, how quickly you felt that you had clothes on?” So apparently, habituation can be reversed instantly. That leads us to the ultimate question: “How does the sense of touch work in humans?”

At the end of his lecture, Chalfie points out possible future applications of this research. First he explains how the first symptoms of type II diabetes are often numbness in fingers and toes, diabetic neuropathy being the no. 1 cause for amputations worldwide. Knowing that touch habituation is modulated via insulins may be of help to treat these patients in the future.

 

Martin Chalfie is a regular participant of the Lindau Nobel Laureate Meetings, he attended five times and gave a lecture at each of these meetings. Read his essay on mulitdisciplinarity for the 65th Lindau Meeting; you can also visit his “Nobel Lab 360°” here.

Würmer kitzeln leicht gemacht

Manchmal bekommt man, was man will, sogar in der Wissenschaft. Doch alles hat seinen Preis. Martin Chalfie wollte unveröffentlichte Ergebnisse seiner Ehefrau Tulle Hazelrigg für eine Publikation in Science verwenden, höflich fragte er sie um Erlaubnis. Die humorige Antwort kam schriftlich: Ja, er dürfe ihre Ergebnisse verwenden, aber es gäbe da drei Bedingungen: „Zwei Monate lang jeden Samstagmorgen Kaffeekochen, und zwar vor 8:30 Uhr; einen Monat jeden Abend den Müll hinunter tragen; sowie die Zubereitung eines französischen Dinners.“ Chalfie zeigte diesen Brief in seinem Nobelpreis-Vortrag (Folie Nr. 17).

Zwar wissen wir nicht, wie gewissenhaft Chalfie diese Bedingungen erfüllt hat, sicher ist jedoch, dass er die Ergebnisse seiner Frau, die wie er eine Professur an der Columbia University hat, für seinen Artikel verwenden durfte. Dieser erschien im Jahr 1994 unter dem Titel „Green fluorescent protein as a marker for gene expression” und gehört zu den zwanzig meistzitierten Texten in den Fächern Molekularbiologie und Genetik. 14 Jahre später bekam Martin Chalfie den Nobelpreis für Chemie für die Entdeckung und Entwicklung der grün fluoreszierenden Proteine, kurz GFP, zusammen mit Osamu Shimomura und Robert Y. Tsien. Heute werden GFP großflächig als Reportergene eingesetzt, sie zeigen Wissenschaftlern also an, ob eine bestimmte Genexpression stattgefunden hat, Verwendung finden sie auch als Biosensoren und Biomarker. Sie haben zudem die hochauflösende Mikroskopie revolutioniert.

Martin Chalfie (rechts) mit Volker Steger, dem Fotograf der Ausstellung

Martin Chalfie (rechts) mit Volker Steger, dem Fotograf der Ausstellung “Sketches of Science”, vor dem Portrait von Chalfie im Jahr 2013. Foto: Ch. Flemming/LNLM

Es ist inspirierend, Martin Chalfie zuzuhören, weil er von seiner eigenen Forschung begeistert ist, auch wieder bei der Nobelpreisträgertagung 2015 in Lindau. Er sprach zwar über seinen Lieblings-Modellorganismus, den Fadenwurm C. elegans, aber nicht in Zusammenhang mit GFP. In den vergangenen Jahren haben sich Chalfie und sein Team den Tastsinn des Würmchens vorgenommen. Sie haben zunächst Würmer untersucht, deren Tastsinn mutiert ist. So fanden sie mit der Zeit über 500 mögliche Mutationen an den 17 Genen, die zusammen die sechs unterschiedlichen Neuronen bilden, die wiederum den Tastsinn von C. elegans ausmachen.

Schmunzelnd fährt Chalfie fort: „Sie fragen sich jetzt bestimmt, mit welch hochentwickeltem Instrument man den Tastsinn bei Würmern untersucht, die nur einen Millimeter lang sind.“ Tja, dieses Instrument ist ein gewöhnlicher Zahnstocher, an dessen Spitze ein Augenbrauenhaar klebt. Diese Haare eignen sich besonders gut, weil sie meist ungeschnitten sind und sich deshalb gleichmäßig verjüngen. Man könnte auch eine menschliche Wimper benutzen, aber das Ausreißen von Wimpern ist laut Chalfie meist zu schmerzhaft (für den Menschen, nicht den Wurm). Chalfies Team fand heraus, dass fünf dieser 17 Gene für die Entwicklung der Neuronen zuständig sind, zwölf kümmern sich um das einwandfreie Funktionieren dieser Zellen.

Ein Beispiel: Die beiden Gene MEC-4 und MEC-10 bilden zusammen den Membrankanal, der sich öffnet, wenn die Zelle berührt wird – so funktioniert der Tastsinn auf molekularer Ebene. Der mechanische Stimulus der Berührung wird an diesem Kanal also in elektrochemische Aktivität umgewandelt, und in dieser Form kann ein funktionierendes Nervensystem die Information „Berührung“ weiterleiten.

Martin Chalfie mit Nachwuchsforschern bei einer Abendveranstaltung auf dem 65. Lindauer Nobelpreisträgertreffen 2015. Foto: Ch. Flemming/LNLM

Martin Chalfie mit Nachwuchsforschern bei einer Abendveranstaltung auf der 65. Lindauer Nobelpreisträgertagung 2015. Foto: Ch. Flemming/LNLM

Ein echter Forscher ruht sich ungern auf seinen Erkenntnissen aus. Zu erforschen, wie der Tastsinn entsteht und funktioniert, ist das eine. Aber jeder weiß, dass man Sinne auch verändern kann. „Wenn Sie von einem dunklen in einen hellen Raum gehen, passen sich Ihre Augen an“, erklärte Chalfie in Lindau. Als nächstes überraschte er die Zuhörer mit folgender Aussage: „Sie alle spüren aktuell Ihre Kleidung nicht, bis ich das Wort Kleidung sage, weil sie daran gewöhnt sind. Aber sobald ich das Zauberwort sage, werden Sie anfangen, in Ihrer Kleidung zu zappeln, werden diese spüren – und erleichtert sein, dass Sie etwas anhaben.“ Die Zuhörer lachen. „Das nennt man die Umkehr des Gewöhnungseffekts.“ Und ich muss sagen, dass ich noch nie so viele Menschen in einem Raum gesehen habe, die angestrengt versuchten, nicht zu zappeln.

Aber wie funktioniert diese Veränderung der Sinne auf molekularer Ebene? Martin Chalfie hatte eine „brillante Idee“, er wollte Würmer mit Mutationen finden, die diese hochsensibel für mechanische Reize machen. Also kaufte er Autolautsprecher und setzte die Petrischalen einer leichten Vibration aus: Er wollte so die Wahrnehmungsschwelle der Würmchen finden. „Das hat überhaupt nicht funktioniert!“, gibt er lachend zu. Nun standen die ganzen Lautsprecher im Labor herum. Ein Doktorand, Xiaoyin Chen, hatte eine andere Idee. Er beschallte die Petrischalen über Stunden mit lauten Bässen. (Achtung, das macht Sie bei Ihren Kollegen unbeliebt!) Zunächst gewöhnten sich die Tierchen an den Lärm, nach einer Weile wurden Sie jedoch wieder empfindlicher, allerdings nur vorne am Körper.

Ein ausgewachsener Fadenwurm C. elegans mit einem grün fluoreszierenden Protein in seinen Genen. Das ausgewachsene Tier hat ungefähr 1 Millimeter Länge. Foto: Dan Dickinson, Goldstein lab, UNC Chapel Hill, Creative Commons License 3.0

Ein ausgewachsener Fadenwurm C. elegans mit einem grün fluoreszierenden Protein in seinen Körperzellen. Das ausgewachsene Tier hat ungefähr 1 Millimeter Länge. Foto: Dan Dickinson, Goldstein lab, UNC Chapel Hill, Creative Commons License 3.0

Wenn man per Hand an eine Petrischale klopft, kriechen gesunde Würmchen rückwärts, wenn allerdings die vordere Sensitivität reduziert ist, kriechen sie nach vorne. Da es kaum wahrscheinlich ist, dass C. elegans in freier Wildbahn stundenlang mit Autolautsprechern traktiert werden, muss man sich fragen: Warum zeigt ihre Reaktion ein so kompliziertes Muster? Nach einigem Nachdenken kamen die Forscher darauf, dass das einzige rhythmische Beben in der Natur, das die Würmer stundenlang fühlen, ausgiebige Regenfälle sind. „Der wichtigste natürliche Feind der Würmer ist nun ein Pilz, der sie mit einer Art Lasso einfängt und festhält. Nach einem Regen heißt die Devise also: Seid extrem wachsam und kriecht bitteschön rückwärts!“, erklärt Chalfie. Chen hat darüber hinaus die molekularen Mechanismen der Gewöhnung entschlüsselt, und siehe da: verschiedene Insuline spielen hier eine entscheidende Rolle.

Chalfie fasst diese Ergebnisse zusammen: „Wir dachten, dass wir das Nervensystem ziemlich gut kennen. Und plötzlich stellten wir fest, dass es durch diese verschiedenen hormonellen Systeme reguliert wird. Ich nenne es das Schatten-Nervensystem.“ Chalfie ist offensichtlich von seinem Forschungsgegenstand fasziniert, geradezu elektrisiert, ebenso von den vielen offen Fragen: „Was ist dieses Schatten-Nervensystem genau? Wie funktioniert das Zusammenspiel mit dem bekannten Nervensystem, also mit den Neuronen, Synapsen und so weiter? Und gibt es noch weitere Veränderungs-Mechanismen?“ Ferner treibt ihn die Frage um: „Wie wird Gewöhnung erreicht und plötzlich wieder aufgehoben? Erinnern Sie sich, wie ich ‘Kleidung’ sagte – wie Sie sofort wussten, dass sie Kleidung tragen?“ Eine Gewöhnung kann also blitzschnell aufgehoben werden. Das bringt uns schließlich zur wichtigsten Frage: „Wie genau funktioniert der Tastsinn beim Menschen?“

Am Ende seines Vortrags deutet Chalfie eine denkbare praktische Anwendung seiner aktuellen Forschung an. Er erklärt, dass die allerersten Symptome einer Typ-II Diabetes-Erkrankung häufig Taubheitsgefühle in Fingern und Zehen sind, und diese sogenannte diabetische Neuropathie ist wiederum weltweit die häufigste Ursache für Amputationen. Die Erkenntnis, dass Insuline eine entscheidende Rolle für einen funktionierenden Tastsinn spielen, könnte die Behandlung dieser Patienten in Zukunft revolutionieren.

Martin Chalfie ist ein regelmäßiger und gern gesehener Besucher in Lindau. Er nahm schon an fünf Nobelpreisträgertagungen teil und hielt jeweils einen Vortrag. Lesen Sie auch seinen Essay für das 65. Meeting 2015 über “Multidisziplinarität”. Hier geht es zu seinem virtuellen “Nobel Lab 360°”.