Zehn überraschende Fakten zu Alzheimer

“Mehr als ein Jahrhundert ist vergangen, seitdem Alois Alzheimer jene tödliche Krankheit beschrieb, die seinen Namen trägt. Doch das letzte neue Medikament ist vor 14 Jahren zugelassen worden”, konstatiert das aktuelle Buch von Hirnforscher Michael Wolfe aus Boston. Dabei verstehen Hirnforscher die molekularen Mechanismen hinter dieser schwer fassbaren Erkrankung immer besser, nur leider lassen sich diese Erkenntnisse selten in wirksame Therapien umsetzen.

Alzheimer ist eine neurodegenerative Erkrankung. Das bedeutet, dass die Zellen des Nervensystems nicht mehr richtig arbeiten können und nach und nach absterben: Eine Demenz ist die Folge. Die Betroffenen können sich nicht mehr selbst versorgen, leiden unter Verwirrtheit und Gedächtnisverlust. Im Endstadium können die Patienten kaum noch kauen, schlucken oder atmen. Man schätzt, dass Alzheimer für bis zu 70 Prozent aller Demenzerkrankungen verantwortlich ist. Das Gehirn von Alzheimerpatienten wirkt an typischen Stellen wie geschrumpft, deshalb werden Verfahren wie die volumetrische Magnetresonanztomographie und Positronen-Emmissions-Tomographie zur Diagnose verwendet.

 

Diese Grafik verdeutlich, wie stark das Gehirn eines Alzheimer-Patienten (links) mit der Zeit verkümmert und schrumpft. Von außen betrachtet wird ein solches Gehirn immer 'glatter'. Grafik: Garrondo, nach einem Originalbild von ADEAR, beides public domain

Diese Grafik verdeutlich, wie stark das Gehirn eines Alzheimer-Patienten (rechts) mit der Zeit verkümmert und schrumpft. Von außen betrachtet sieht ein solches Gehirn immer ‘glatter’ aus, fast ‘faltenfrei’. Grafik: Garrondo, nach einem Originalbild von ADEAR, beides public domain

Mikroskopisch sind zwei typische Alzheimer-Veränderungen im Gehirn besonders auffällig: Zum einen gibt es Ablagerungen des Proteins Beta-Amyloid zwischen den Nervenzellen, die deren Kommunikation behindern; diese nennt man auch ‘senile Plaques’. Zum anderen lagern sich Neurofibrillen des Proteins ‘Tau’ innerhalb der Nervenzellen ab und zerstören diese von innen heraus. Man kann sich diese Fibrillen wie Knäuel aus Proteinfasern vorstellen.

1. Die Kosten der Demenz
Demenzerkrankungen gehören zu den Erkrankungen mit den höchsten Folgekosten, zumindest in entwickelten Ländern. Man schätzt, dass im Jahr 2015 insgesamt 46 Millionen Patienten weltweit von einer Demenz betroffen waren – diese Zahl könnte sich bis 2050 verdreifachen, Grund ist die weltweit steigende Lebenserwartung. Ein hohes Lebensalter ist der größte Risikofaktor für Alzheimer, ab einem Alter von 65 verdoppelt sich dieses Risiko alle fünf Jahre. Die Folgekosten werden laut World Alzheimer’s Report auf bis zu 800 Milliarden US-Dollar pro Jahr geschätzt, die meisten Kosten entstehen durch Langzeitpflege; in diesen Zahlen ist die Pflegeleistung durch Angehörige häufig mit eingerechnet.

2. Alzheimer und Down-Syndrom
Die Plaques in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten sind Ablagerungen von Beta-Amyloid-Peptiden, das sind kurze Proteinketten. Diese Peptide sind fehlerhaft gefaltet, weshalb manche Forscher Alzheimer als Proteinfehlfaltungserkrankung einordnen, worunter zum Beispiel auch die Creutzfeld-Jakob-Krankheit fällt. Diese Peptide entstehen beim Abbau des Proteins APP. Dieser Abbau geschieht durch zwei Proteinkomplexe (Gamma-Sekretase und Beta-Sekretase), aber Medikamente, die an dieser Stelle ansetzen, brachten bislang wenig Erfolg. Das Gen für APP befindet sich im menschlichen Genom auf Chromosom 21, deshalb haben Menschen mit Down-Syndrom, die drei Kopien dieses Gens besitzen, ein hohes Risiko, schon im Alter ab 40 Jahren an Alzheimer zu erkranken.

 

Die Pflege von Demenzpatienten ist sehr aufwändig, egal ob zuhause oder in einem Pflegeheim. Heute haben im Schnitt zwei Drittel aller Pflegeheimbewohner eine Demenzerkrankung wie Alzheimer. Foto: iStock.com/AlexRaths

Die Pflege von Demenzpatienten ist sehr aufwändig, egal ob zuhause oder in einem Pflegeheim. Heute haben im Schnitt zwei Drittel aller Pflegeheimbewohner eine Demenzerkrankung wie Alzheimer. Foto: iStock.com/AlexRaths

3. Übertragung von Mensch zu Mensch
Eine vielbeachtete Studie aus dem Jahr 2015 beschreibt, dass in einigen untersuchten Gehirnen von jung verstorbenen Creutzfeld-Jakob-Patienten die typischen Alzheimer-Veränderungen gefunden wurden. Nach einem Abgleich mit verschiedenen Kontrollgruppen, unter anderem Patienten mit anderen Prionen-Erkrankungen, kamen die Forscher schließlich zu dem Schluss, dass sich diese Patienten vor Jahrzehnten nicht nur mit den Creutzfeld-Jakob-Prionen infiziert hatten, als sie menschliche Wachstumshormone erhielten; sie infizierten sich offenbar gleichzeitig mit Alzheimer-Proteinen. Deshalb nimmt man an, dass Alzheimer in bestimmten Fällen ansteckend sein kann. Die Forscher suchen nach weiteren möglichen Übertragungswegen.

4. Genetische Risikofaktoren
“Ungefähr die Hälfte unseres Alzheimer-Risikos sind Dinge, die wir nicht kontrollieren können wie Alter oder Gene. Doch den Rest können wir zumindest teilweise kontrollieren – Lebensstilveränderungen senken das Risiko”, erklärt Jeff Cummings, Direktor des Zentrums für Gehirngesundheit an der Cleveland Clinic. (Mehr zum Thema Prävention unter Punkt 10.) Es gibt etliche Gene, bei denen ein Einfluss auf das Alzheimer-Risiko vermutet wird, aber es gibt nur ein bekanntes Risikogen: Es handelt sich um eine bestimmte genetische Variante eines Apolipoproteins namens APOE-e4. Wer Träger dieser Proteinvariante ist, hat im Vergleich zu seinen Altersgenossen ein erhöhtes Alzheimer-Risiko. Darüber hinaus fanden die Forscher eine Handvoll seltener Mutationen, die eine erbliche Alzheimer-Früherkrankung auslösen können. Betroffen sind hiervon aber nur wenige hundert Familien weltweit.

 

Die medizinische Diagnose von Alzheimer ist kompliziert, die umfasst bildgebende Verfahren ebenso wie verschiedene Laborwerte. Aber es gibt einfache Diagnosekriterien, die jeder anwenden kann: Zieht ein alter Mensch sich von allen zurück? Verlegt er dauernd Gegenstände, leidet er unter starken Stimmungsschwanunken? Das können Anzeichen einer beginnenden Demenz sein. Grafik: iStock.com/Falara

Die medizinische Diagnose von Alzheimer ist kompliziert, sie umfasst bildgebende Verfahren ebenso wie verschiedene Laborwerte. Aber es gibt einfache Diagnosekriterien, die jeder anwenden kann: Zieht ein alter Mensch sich plötzlich zurück? Verlegt er dauernd Gegenstände, leidet er unter starken Stimmungsschwanunken? All das können Anzeichen einer beginnenden Demenz sein. Grafik: iStock.com/Falara

5. Alzheimer als Typ-3-Diabetes?
Diabetes und Fettleibigkeit, beide sind Risikofaktoren für Alzheimer: Wer im mittleren Erwachsenenalter stark übergewichtig ist, hat ein doppelt so hohes Risiko, im Alter zu erkranken. Insulin kann die Blut-Hirn-Schranke passieren und spielt im Gehirn eine wichtige Rolle sowohl für die Energieversorgung der Zellen als auch beim Speichern von Erinnerungen und in der ‘Abfallentsorgung’ von Proteinen. Wenn ein Patient eine Typ-2-Diabetes entwickelt, werden nicht nur die Körperzellen zunehmend unempfindlich gegen Insulin, auch die Gehirnzellen werden insulinresistent. Deshalb bezeichnen manche Forscher Alzheimer als ‘Typ-3-Diabetes’, dieser Begriff ist jedoch mehrdeutig. In klinischen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass durch die Gabe eines Medikaments, das die Zellen wieder sensibel für Insulin macht, die kognitive Leistung von einigen Patienten verbessert werden konnte. Bei Mäusen wurden senile Plaques bereits mit Hilfe von Insulin verringert. Ein neuer Ansatz sind Insulin-Nasensprays, weil auf diesem Weg das Insulin fast direkt das Gehirn erreicht.

6. Immuntherapien
Eine klinische Studie mit dem Impfstoff AN-1792 musste 2002 abgebrochen werden, nachdem 18 von 200 Probanden schwere Gehirnentzündungen entwickelten. Der Impfstoff sollte das Immunsystem aktivieren, die Beta-Amyloid-Ablagerungen selbst zu bekämpfen. Als die Gehirne verstorbener Studienteilnehmer Jahre später untersucht wurden, fand man, dass die Impfung tatsächlich die meisten senilen Plaques entfernt hatte – doch der Verlust von Nervenzellen und damit die fortschreitende Demenz waren nicht gestoppt worden. Anscheinend reicht die Entfernung der Plaques alleine nicht aus, um die Krankheit zu bekämpfen. Eine Studie des Pharmakonzerns Pfizer mit Antikörpern scheiterte 2012 ebenfalls. Doch jetzt kommen gute Nachrichten aus der Schweiz: Nach einer einjährigen Behandlung mit dem Antikörper ‘Aducanumab’ konnte der Abbau kognitiver Fähigkeiten deutlich verlangsamt werden, und sogar die meisten Plaques wurden entfernt.

7. Verfügbare Medikamente: kein großer Durchbruch
Die heute schon verfügbaren Alzheimer-Medikamente setzen nicht bei den senilen Plaques an, auch nicht bei den Neurofibrillen, sondern bei den sogenannten cholinergen Neuronen, deren Aktivität bei Alzheimerpatienten reduziert ist. Durch solche Medikamente, die das Enzym Acetylcholinesterase hemmen, bleibt der Botenstoff Acetylcholin länger im Gehirn, was die Kommunikation zwischen Nervenzellen leicht verbessert. Einer dieser Wirkstoffe wird häufig mit einem zweiten Wirkstoff kombiniert, der eine Übererregung des Gehirns durch den Botenstoff Glutamat verhindert, eine weitere Charakteristik der Alzheimerdemenz. Doch bereits 2008 wurde in Behandlungsrichtlinien festgehalten, dass diese Kombination zu einer “statistisch signifikanten, aber klinisch nur marginalen Verbesserung der kognitiven Leistung” führt.

8. Was hat Alzheimer mit Herpes zu tun?
Studien aus Manchester zeigen einen erstaunlichen Zusammenhang zwischen senilen Plaques und viraler DNA von Herpes-simplex-Viren: Sowohl bei Gesunden als auch bei Alzheimer-Patienten enthalten die meisten Plaques diese Virus-DNA, wobei man bedenken muss, dass die Patientenhirne viel mehr Plaques aufweisen. Doch wenn man die gesamte Virusmenge im Gehirn analysiert, fällt auf, dass bei Gesunden nur 24 Prozent in Plaques vorkommen, bei Alzheimer-Patienten jedoch 72 Prozent. Es scheint, als würde es einen Zusammenhang zwischen Virenkonzentration in den Plaques und Alzheimer geben. Die Behandlung von entsprechenden Zellkulturen mit antiviralen Mitteln war vielversprechend. Es könnte also sein, dass eines Tages solche Mittel als eine Strategie unter mehreren in der Alzheimer-Therapie eingesetzt werden.

 

Nobelpreisträger Harald zur Hausen während einer Diskussion auf dem Lindauer Nobelpreisträgertreffen 2015. Für die Entdeckung des Zusammenhangs zwischen HPV-Viren und Gebärmutterhalskrebs erhielt er 2008 den Medizinnobelpreis. In seiner neuesten Forschung geht er der Frage nach, welche Rolle Rinderviren bei neurodegenerativen Erkrankungen spielen. Foto: Rolf Schultes, LNLM15

Nobelpreisträger Harald zur Hausen während einer Diskussion auf der 65. Lindauer Nobelpreisträgertagung 2015. Für die Entdeckung des Zusammenhangs zwischen HPV-Viren und Gebärmutterhalskrebs erhielt er 2008 den Medizinnobelpreis. In seiner neuesten Forschung geht er der Frage nach, welche Rolle Rinderviren bei neurodegenerativen Erkrankungen spielen. Foto: Rolf Schultes/Lindau Nobel Laureate Meetings

9. Harald zur Hausen: Die mögliche Rolle von Rinderviren
Die Ergebnisse aus Manchester passen erstaunlich gut zum neuesten Forschungsfeld von Nobelpreisträger Harald zur Hausen: Seine These lautet, dass neurodegenerative Erkrankungen durch eine Kombination von Rinderviren, mit denen wir uns alle in der frühen Kindheit durch Milch- und Fleischkonsum anstecken, mit Herpesviren entstehen. Wenn nun eine Gehirnzelle mit beiden Virentypen infiziert ist und beispielsweise ein Vitamin-D-Mangel die Herpesviren reaktiviert, verwandeln sich diese Zellen in eine Art ‘Vermehrungsfabrik’ für Rinderviren-DNA. Gefunden hat sein Team vor allem DNA-Partikel, keine ganzen Viren. Diese starke Vermehrung ruft eine Immunreaktion hervor, die zu einer chronischen Entzündung führt. Sein Team befasst sich vor allem mit Multipler Sklerose, einer chronisch-entzündlichen Krankheit. Doch er vermutet, dass ähnliche Prozesse auch bei Parkinson oder Alzheimer eine Rolle spielen könnten. Dafür spricht zum Beispiel, dass Rheumapatienten, die mit entzündungshemmenden Medikamenten behandelt werden, ein deutlich verringertes Alzheimer-Risiko haben. Im Hinblick auf MS empfiehlt zur Hausen zunächst eine Impfung für Rinder, damit solche frühen Infektionen der Menschen gar nicht erst erfolgen.

10. Pävention von Alzheimer
Wie Jeff Cummings aus Cleveland sagte: Es gibt gewisse Möglichkeiten, dem Ausbruch einer Alzheimer-Demenz vorzubeugen. Zugegebenermaßen klingen einige dieser Vorschläge ziemlich ähnlich wie die Ratschläge, die jeder Hausarzt hunderte Male am Tag gibt: Essen Sie weniger tierische Fette, weniger Zucker, weniger Fast-Food; achten Sie auf Ihr Gewicht, lassen Sie Ihren Bluthochdruck und Ihre Insulinresistenz behandeln, etc. Bei Alzheimer gibt es jedoch weitergehende Empfehlungen: Spielen Sie spezielle Computerspiele, treffen Sie sich mit Gleichgesinnten, spielen Sie Brett- oder Kartenspiele, legen Sie Puzzle – jede soziale Aktivität und jedes potentielle Brain-Jogging hilft, Ihre Hirnzellen gegen den schleichenden Verfall zu schützen. Auch das Lernen einer Fremdsprache kann den Ausbruch einer Alzheimer-Demenz verzögern, zwei- und mehrsprachige Menschen erkranken im Schnitt mehrere Jahre später an Demenz als einsprachige. All diese Aktivitäten scheinen die sogenannte kognitive Reserve zu mobilisieren, die in der Lage ist, die Auswirkungen einer frühen Demenz abzufangen. Und dass Prävention hilft, zeigen die Daten einer aktuellen Studie.

Es gibt noch viele weitere, interessante Forschungsansätze: Zum Beispiel vermag ein Krebsmedikament, das den programmierten Zelltod stoppt, die senilen Plaques in Mäusehirnen zu verringern und gleichzeitig die kognitive Leistungsfähigkeit dieser Mäuse zu verbessern. Oder eine Studie von 2015 fand überraschenderweise Pilzmaterial in den Gehirnen verstorbener Alzheimer-Patienten. Ist diese tückische Krankheit, die sich so hartnäckig einer einfachen Beschreibung entzieht, am Ende – unter anderem – eine Pilzinfektion?

Zurzeit werden allein in den USA um die 90 Medikamente gegen Alzheimer klinisch getestet, im Jahr 2014 gab es 315 offene Klinische Studien. In diesem Artikel konnte also nur ein Bruchteil der aktuellen Forschungsansätze vorgestellt werden – aber wir sind sehr gespannt auf neue, überraschende Ergebnisse: Die Alzheimer-Forschung hat endlich Fahrt aufgenommen.

 

Alzheimer’s: Ten Surprising Facts

“More than a century has flown by since Alois Alzheimer first described the deadly disease that would come to bear his name, but the last drug was approved 14 years ago,” according to the new book by Michael Wolfe of Brigham and Women’s Hospital in Boston. Don’t get me wrong: much knowledge has been accumulated on the molecular mechanisms of the disease in recent years. But numerous attempts to tranform this knowledge into effective therapies have failed: Alzheimer’s disease (AD) simply is no ‘single-cause, easy-cure’ disease.

AD is a neurodegenerative disease, meaning that the functioning of the brain deteriotes until the patients cannot take care of themselves anymore, suffer severe memory loss, and finally even basic physical functions break down because the brain cannot send the relevant signals anymore. Up to 70 percent of all dementia cases can be attributed to Alzheimer’s. The brains of Alzheimer patients show typical atrophied areas (see graph). Hence, Volumetric MRI and PiB PET of the brain are used for diagnostic purposes.

 

These brain graphs describe how the brains of Alzheimer's patients (left) atrophy and shrink over time. Image: Garrondo, from ADEAR original files, both public domain

These brain graphs describe how the brains of Alzheimer’s patients (right) atrophy and shrink over time. Seen from the outside, the afflicted brain also looks ‘wrinkle-free’ or almost ‘smooth’, another AD characteristic. Image: Garrondo, from ADEAR original files, both public domain

The two main microscopic characteristic of AD brains are ‘plaques’ from the protein amyloid beta: deposits of protein fragments between brain cells that hamper their communication; the second characteristic are ‘tangles’ made of twisted fibres from the protein ‘tau’ within brain cells, that can ultimately lead to cell death.

1. Costs of dementia care
Alzheimer’s is among the most costly disease in developed countries. In 2015, an estimated number of 46 million people were suffering from dementia worldwide – and this number is expected to triple by 2050 due to increasing global life expectancy. Advancing age is the largest risk factor: every five years after reaching 65, the AD risk doubles. The total costs of care are listed as high as 800 billion US-Dollars globally per year, according to the World Alzheimer’s Report 2015, mostly for long-term care. In 2011, the costs in the US alone were estimated at over 200 billion Dollars, including non-market costs of care at home. If dementia care were a country, it would be the 17th or 18th largest economy in the world.

2. Alzheimer’s and Down Syndrome
The characteristic AD plaques are accumulations of abnormally folded amyloid beta protein. Thus, Alzheimer’s has also been classified as a protein misfolding disease like Creutzfeld-Jakob. The plaques start to form when the amyloid precursor protein APP is degraded. Responsible for degradation are two proteins, gamma secretase and beta secretase, yet several drugs targeting gamma secretase were not very effective. Since the gene for APP is located on chromosome 21, people with Down’s syndrome, who have three copies of this gene, also run a high risk of developing early-onset AD.

 

Providing adequate care for a dementia patient is time-consuming - and expensive: two thirds of nursing home residents have some sort of dementia. Photo: iStock.com/AlexRaths

Providing adequate care for a dementia patient is time-consuming – and expensive, especially in a nursing-home setting. Two thirds of all nursing home residents have some sort of dementia. Photo: iStock.com/AlexRaths

3. Human-to-human transmission
A study from 2015 found that in some brains of Creutzfeld-Jakob patients who died young, many microscopic changes typical for AD were found. After comparing these findings with several control groups, like patients with other prion diseases, the researchers concluded that the original patients had probably been ‘infected’ with Alzheimer’s proteins alongside Creutzfeld-Jakob prions when they had received contaminated human growth hormone decades earlier. The researchers further suggest that there might be other human-to-human transmission routes for AD proteins.

4. Genetic risk factors
“Roughly half of the risk for Alzheimer’s disease is linked to things we can’t control, like age and genetics. But the other half are things that are at least partially in our control – you can reduce your risk with lifestyle modification,” explains Jeff Cummings, Director of Cleveland Clinic’s Lou Ruvo Center for Brain Health (more about prevention in paragraph 10 of this article). Several genes have been identified to contribute to the development of AD, but only one variant of apolipoprotein, called APOE-e4, has been discovered as a risk factor. Apart from this one variant, scientists have detected some rare genes that cause early-onset Alzheimer’s in only a few hundred extended families worldwide, accounting only for a small fraction of AD cases. So the hunt is on for more common AD risk genes.

5. Alzheimer’s as type III diabetes?
Obesity and diabetes are both significant risk factors for Alzheimer’s: being obese in mid-life doubles the AD risk. Insulin passes the blood-brain barrier and influences the brain’s energy supply, as well as memory storage and has a regulatory effect on how the brain gets rid of toxic amyloid. So for instance when a patient develops type II diabetes, not only the body cells but also the brain cells become increasingly insulin-resistant. Some researchers even call AD ‘type III diabetes’, although the term is ambiguous. In clinical trials, an insulin sensitizer was able to improve cognition in some AD patients. In a mouse model, insulin cleared soluble amyloid beta from the brain. Ongoing research suggests that intranasal insulin – that increases insulin levels in the brain – might also be a therapeutic strategy against AD.

 

Medical Alzheimer's diagnosis is complicated and involves medical imaging as well as various laboratory findings. But there are also a few simple, everyday diagnostic criteria everybody can check, as described in this graph. Image: i.Stock.com/Falara

Medical Alzheimer’s diagnoses are complicated and involve medical imaging as well as laboratory findings. But there are also simple, everyday diagnostic criteria everybody can check, as described in this graph. Image: i.Stock.com/Falara

6. Immunotherapies
The vaccine AN-1792 had looked very promising in a mouse model to active the patient’s immune system to attack amyloid beta. But a Phase II clinical trial had to be stopped in 2002, because 18 of 200 patients had developed serious brain inflammations. Interestingly, a later study of some participants’ brains showed that the vaccination had indeed cleared their brains of amyloid plaques – but had not halted neurodegeneration. So, getting rid of the plaques doesn’t seem sufficient to stop the disease. An antibody treatment by drug giant Pfizer failed in 2012. But there is a new, promising antibody treatment developed at the University of Zurich, Switzerland: After one year of treatment with Aducanumab, cognitive decline could be significantly slowed, compared to a placebo group, and the patients’ brains were almost completely cleared of amyloid plaques.

7. Current medications target different pathway
Five AD drugs approved in the US target a different process in the brains of AD patients: not amyloid plaques, not the tau protein tangles, but the activitiy of the cholinergic neurons that is reduced in AD patients. These neurons use the neurotransmitter acetylcholine, so ‘acetylcholinesterase inhibitors’ are used to slow down this neurotransmitter’s degradation. One of these drugs is combined with an ‘NMDA receptor antagonist’ that prevents an over-stimulation of the brain with glutamate, another AD characteristic. But already in 2008, it was concluded that this combination “can result in statistically significant but clinically marginal improvement in measures of cognition and global assessment of dementia“.

8. Involvement of Herpes infection?
Studies from Manchester show a striking link between Herpes simplex type 1 viral DNA and plaques in the brain: whereas most brain plaques showed virus DNA, in healthy as well as in AD afflicted individuals, only 24 percent of the viral DNA in the brain was connected to plaques in healthy individuals, whereas in AD patients, 72 percent of the virus DNA found was plaque-associated. The subsequent use of antivirals in cell cultures produced promising results. So AD might one day be treated with antivirals, among other strategies.

Harald zur Hausen was awarded the 2008 Nobel Prize in Medicine for proving the connection between HPV viruses and cervical carcinoma. In his most recent work, he's looking for possible connections between Bovine viruses and neurodegenerative diseases. Photo: Rolf Schules, LNLM15

Harald zur Hausen was awarded the 2008 Nobel Prize in Medicine for finding the connection between HPV-viruses and cervical carcinomas. In his most recent work, he’s looking for possible links between Bovine viruses and neurodegenerative diseases. This picture was taken at the 65th Lindau Nobel Laureate Meeting in 2015. Photo: Rolf Schultes/Lindau Nobel Laureate Meetings

9. Harald zur Hausen: possible role of bovine viruses
The findings from Manchester coincide nicely with Nobel Laureate Harald zur Hausen’s latest research: He assumes that neurodegenerative diseases develop as a combination of an early infection with bovine viruses (through milk and meat consumption) with a Herpes infection. If the same brain cell is infected with both viruses and a vitamin D deficiency reactivates the Herpes virus, the infected cell starts to ‘produce’ the bovine virus DNA fragments in large numbers, evoking an immune response, thus leading to chronic inflammation; zur Hausen and his team study multiple sclerosis, and one MS characteristic is chronic inflammation. Zur Hausen suspects that similar infectious processes might happen in other neurodegenerative diseases like Parkinson’s and AD as well. In case of MS, he suggests vaccinating cattle against the most common viruses, thus eliminating the early infection of humans.
And what about AD as a chronic inflammation? Already twenty years ago, it was found that patients with rheumatism who take strong anti-inflammatory drugs have a significantly lower AD risk.

10. Preventing Alzheimer’s
As Jeff Cummings from Cleveland said, prevention is possible to some extent. Admittedly, many suggestions sound like something every GP says about 200 times each day: eating less animal fat, processed food or sugar, more exercise, weight reduction, treating high blood-pressure and insuling resistance, etc. But in case of Alzheimer’s, there are a couple more: playing certain computer games, meeting other people, playing board or card games – any social or brain-jogging activity will do. Interestingly, learning another language can delay the onset of Alzheimer’s, and bilingual individuals are usually diagnosed later in life than monolinguals. All of these activities seem to boost the ‘cognitive reserve’ of the brain, that works like a ‘cushion’ against the effects of early dementia – and a recent study showed that prevention really works.

And there are many other hypotheses, for instance a cancer drug that reduced amyloid plaques and improved cognitive performance in mice. Or the 2015 finding that many brains from AD patients contain fungal materials – is Alzheimer’s, among other things, ultimately a fungal infection? Currently, about 90 drugs are being tested against AD in clinical trials in the US alone, and as of 2014, there were 315 open clinical trials under way. Regrettably, it was merely not possible to include all innovative and promising therapeutic strategies into this article – but we’re looking forward to hearing about their results! Finally, things seem to be moving forward in AD research.

Vaccinating boys against cervical cancer?

Nobel Laureate Harald zur Hausen at the 2014 Lindau Nobel Laureate Meeting. Photo: Ralf Schultes/LNLM

Nobel Laureate Harald zur Hausen at the 2014 Lindau Nobel Laureate Meeting. Photo: Ralf Schultes/LNLM

Human papilloma viruses (HPV) cause the most common sexually transmitted infections in adults. They are not only responsible for genital warts, but the two most virulent strains cause about 70 percent of all cervical cancers. Nobel Laureate Harald zur Hausen was the first to discover the connection between HPV infections and cervical cancer, winning him the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2008. Since 2007, vaccinating young girls against HPV before they become sexually active is recommended in most developed countries, and since then, more than 100 million doses have been administered around the globe.

All three available HPV vaccines include the two most virulent strains: “Cervarix” by Glaxo-SmithKline only works against these two, whereas “Gardasil” by Sanofi Pasteur MSD includes two more strains that can cause genital warts in men and women; only Gardasil is approved for boys and men as well. As of June 2015, the new “Gardasil 9” has been approved in the EU, effective against nine HP viruses.

In an interview for the campaign group website ‘HPV Action’ this summer, zur Hausen has not only advertised high vaccination rates in girls, but stressed the importance of vaccinating boys as well, because “males are the main transmitters of the viruses.” Already several countries, including the US, Australia, Austria, Israel, Switzerland and parts of Canada, are recommending to vaccinate boys against HPV. The UK’s NHS is planning a pilot project to vaccinate young boys in February 2016. The goal is to eradicate the most virulent strains altogether.

Most young men have more sexual partners than young women, thus being more likely to contract an HP virus and to infect others. But men themselves also suffer more from other HPV related diseases like anal and penis cancer, as well as throat and mouth cancers. All of these cancers are quite rare, but the latter are on the rise, smoking being another risk factor. And finally, homosexual men are most likely to have anal and penis cancer, so they would profit the most from an HPV vaccination; the UK is already recommending to vaccinate this group.

Gardasil vial.  The Gavi Alliance makes HPV vaccines available in developing countries at minimal costs. Photo: Jan Christian, www.ambrotosphotography.com, CCL 2.0

Gardasil vial. The Gavi Alliance makes HPV vaccines available in developing countries, where they are needed most, at minimal costs. Photo: Jan Christian, www.ambrotosphotography.com, CCL 2.0

The problem, however, is that most boys only know that they’re homosexual after their first sexual encounters – too late for a vaccination according to many experts, because they could have already contracted the viruses. Some doctors even argue that not vaccinating all boys against HPV is in fact “sex discrimination”, because by definition gay boys cannot benefit from the ‘herd immunity’ that would result from high vaccination rates in girls.

So should all young people be vaccinated? Let’s look at the diseases first. Cervical cancer is a major killer: in 2012, more than half a million cases were reported, and half the number of patients died of the disease. But more than 85 percent of these cases occurred in developing countries, where women don’t have access to medical check-ups, preventive screening and effective treatment – or to the expensive HPV vaccines. By contrast, 4,647 women were diagnosed with cervical cancer in Germany in 2011, 1,626 died of the disease – about one third of the affected. Both numbers in the US are about three times as high due to the larger population. In developed countries, many deaths from cervical cancer can be prevented by Pap tests: in yearly check-ups, pre-cancerous abnormalities are discovered  and treated. Even vaccinated women should continue HPV screening since no vaccine covers all HP viruses.

If a vaccine were the only way to treat a dangerous disease, there is no responsible alternative to a general vaccination programme, at least if the virus is very common. But if a disease is treatable, the safety of a vaccine comes under closer scrutiny. Many experts and most regulatory authorities consider them to be very safe. But there have been several reports from different countries about rare but serious alleged side effects, mainly of the central nervous system. Possible fainting is even mentioned on the Gardasil website itself, but more serious possible reactions like paralysis or autoimmune reactions have been reported as well. In 2013, Japan withdrew its HPV vaccination recommendation due to health problems in recently vaccinated girls. Usually in these cases, no causal link between the vaccine and the syndrome could be established.

This spring, the Danish public witnessed a huge debate after the broadcasting of a TV documentary about young girls and women with presumed side effects from HPV vaccines. After the broadcasting, many young girls came forward claiming similar reactions. This caused the Danish authorities to publish all alleged side effects and to ask the European Medicines Agency EMA to re-evaluate the approval of both vaccines. The Danish Health Authority published the EMA assessment: “A causal relationship between the dizziness and fatigue syndrome (…) and Gardasil can neither be confirmed nor denied. The EU’s group of pharmacovigilance experts have made a new assessment of the vaccine and still consider it to be safe.” In the end, the experts considered “the benefits to outweigh the risks”.

In his 2014 lecture

In his 2014 lecture “Infections Linked to Human Cancers”, Harald zur Hausen discussed possible links between bovine viruses and colon cancer in humans. Photo: Ch. Flemming/LNLM

It was Harald zur Hausen’s achievement to link certain viruses to different forms of cancer. In his lab at the German Cancer Research Center DKFZ in Heidelberg, he is still working on possible links between bovine viruses and colon cancer, for instance, despite turning 80 next spring. His work has also opened a new door in cancer therapy: therapeutic vaccinations against existing cancers that are caused by a virus. Zur Hausen has attended the Lindau Nobel Laureate Meetings six times, giving four lectures. We are looking forward to his future lectures and findings!

 

Impfung gegen Gebärmutterhalskrebs auch für Jungen?

Nobelpreisträger Harald zur Hausen während einer Diskussionsveranstaltung mit Nachwuchsforschern im Rahmen der Lindauer Nobelpreisträgertagung 2015. Foto: Rolf Schultes

Nobelpreisträger Harald zur Hausen während einer Diskussionsveranstaltung mit Nachwuchsforschern im Rahmen der Lindauer Nobelpreisträgertagung 2015. Foto: Rolf Schultes

Humane Papillomviren, kurz HPV, sind für die häufigsten sexuell übertragbaren Infektionen verantwortlich. Sie verursachen nicht nur Genitalwarzen, sondern auch ca. 70 Prozent aller Fälle von Gebärmutterhalskrebs. Der Mediziner Harald zur Hausen konnte als erster den Zusammenhang zwischen HP-Viren und Krebs nachweisen, wofür er im Jahr 2008 den Medizinnobelpreis erhielt. Seit 2007 wird die Impfung junger Mädchen gegen diese Viren in vielen Industrieländern empfohlen, mittlerweile wurden weit mehr als 100 Millionen Dosen verabreicht. Die Mädchen sollen möglichst vor ihren ersten sexuellen Erfahrungen geimpft werden.

Aktuell gibt es drei zugelassene Impfstoffe, alle sind gegen die beiden gefährlichsten HPV-Stämme wirksam. „Cevarix“ von GlaxoSmithKline wirkt nur gegen diese beiden, „Gardasil“ von Sanofi Pasteur MSD zusätzlich gegen zwei Stämme, die bei Frauen und Männern Genitalwarzen hervorrufen. Nur Gardasil ist bislang für Jungen und Männer zugelassen. Im Juni 2015 hat die Europäische Zulassungsbehöre EMA das neue „Gardasil 9“ genehmigt, das insgesamt gegen neun verschiedene Virenstämme wirksam ist.

In einem Interview für die britische Kampagne „HPV Action“ warb Harald zur Hausen diesen Sommer nicht nur für hohe Impfraten bei Mädchen, sondern riet dringend auch zur Impfung aller Jungen, weil „Jungen nun mal die Hauptüberträger der Viren“ seien. Eine Impfempfehlung für Jungen gibt es bereits in Österreich und der Schweiz, in den USA, in Australien, Israel und Teilen Kanadas. In Großbritannien plant der National Health Service NHS 2016 ein Pilotprojekt. Das Ziel dieser Empfehlungen ist die komplette Ausrottung der gefährlichsten Virenstämme.

Zur Hausen gab auch zu bedenken, dass die meisten jungen Männer mehr Sexualpartner/innen hätten als Mädchen der gleichen Altersstufe, weshalb sie einem höheren Risiko ausgesetzt sind, sich mit HPV anzustecken und wiederum andere zu infizieren. Männer leiden zudem häufiger unter anderen Krankheiten, die durch solche Viren ausgelöst werden, wie zum Beispiel Anal- oder Peniskrebs, sowie Hals- und Mundkrebs. Zwar handelt es sich hier um relativ seltene Krebsarten, doch vor allem die Häufigkeit von Oraltumoren steigt; Rauchen ist hier ein weiterer Risikofaktor. Da Männer, die Sex mit Männern haben, häufiger unter Anal- und Peniskarzinomen leiden, wäre für sie eine HPV-Impfung sinnvoll, Großbritannien empfiehlt sie bereits für diese Gruppe.

Eine Ampulle mit dem Gardasil-Impfstoff. Die

Eine Ampulle mit dem Gardasil-Impfstoff. Die “Gavi Allicance” ermöglicht eine kostengünstige Ausgabe in Entwicklungsländern, wo die HPV-Impfung am dringensten benötigt wird. Foto: Jan Christian, www.ambrotosphotography.com, CCL 2.0

Ein Problem ist hier jedoch, dass die meisten jungen Menschen erst nach ihren ersten sexuellen Erfahrungen wissen, ob sie homosexuell sind. Doch dann kommt eine Impfung womöglich zu spät, weil sie sich bereits mit HP-Viren infiziert haben. Dass Jungen in Großbritannien bislang von der entsprechenden Impfung ausgeschlossen sind, bezeichnen manche britische Ärzte sogar als „Diskriminierung aufgrund einer sexuellen Orientierung“: Schwule Jungen könnten nicht von der sogenannten „Herdenimmunität“ profitieren, die durch eine hohe Impfrate bei Mädchen angestrebt wird.

Sollen also alle jungen Menschen gegen HPV geimpft werden? Betrachten wir einmal die häufigste durch HPV ausgelöste Krankheit: Das Zervixkarzinom ist unbestritten eine tödliche Bedrohung, im Jahr 2012 gab es weltweit über eine halbe Million neuer Fälle, ungefähr eine Viertelmillion Patientinnen starben an dieser Krankheit. Über 85 Prozent dieser Fälle traten jedoch in Entwicklungsländern auf, wo Frauen weder Zugang zu Vorsorgeuntersuchungen, noch zu einer Behandlung von Krebsvorstufen haben – geschweige denn zu einer teuren HPV-Impfung. Zum Vergleich: In Deutschland erkrankten 2011 insgesamt 4.647 Frauen an dieser Krebsart, 1.626 starben in diesem Zeitraum daran. In den Industrieländern können viele Todesfälle durch jährliche Vorsorgeuntersuchungen mit den sogenannten Pap-Tests vermieden werden: Krebsvorstufen werden damit entdeckt und behandelt, bevor Krebs entstehen kann. Sogar geimpften Frauen wird dringend geraten, weiter zur jährlichen Krebsvorsorge zu gehen.

Wenn eine Impfung die einzige Behandlung einer schweren Erkrankung ist, und die Erreger sehr häufig sind, dann sind große Impfkampagnen in der Tat der einzig logische Schritt. Wenn jedoch eine Krankheit vermeid- und behandelbar ist, wird die Sicherheit des Impfstoffs stärker unter die Lupe genommen. Die meisten Experten und Zulassungsbehörden halten die HPV-Impfstoffe für sehr sicher. Es gibt jedoch aus vielen Ländern Berichte über sehr seltene, aber schwere Nebenwirkungen: Häufig ist das zentrale Nervensystem betroffen, die Gefahr einer Ohnmacht bei Verabreichung steht sogar auf der Gardasil-Website. Es wird jedoch auch von Müdigkeitssyndromen, Lähmungen und Autoimmunreaktionen berichtet. Ein direkter Zusammenhang zwischen der HPV-Impfung und der Erkrankung konnte in der Regel nicht nachgewiesen werden. Trotzdem hat Japan wegen solcher Fälle die Impfempfehlung 2013 ausgesetzt.

In diesem Frühjahr gab es in Dänemark eine hitzige Debatte über HPV-Impfungen nach einem Fernsehbericht, in dem junge Frauen gezeigt wurden, die unter unerklärlichen, aber ähnlichen Symptomen litten. Allen gemeinsam war eine kürzlich erfolgte HPV-Impfung. Nach der Ausstrahlung meldeten sich zahlreiche weitere, frisch-geimpfte Frauen mit ähnlichen Symptomen. Die dänische Gesundheitsbehörde veröffentlichte daraufhin alle gemeldeten Fälle und bat die Zulassungsbehörde EMA, die Sicherheit der Impfstoffe noch einmal zu überprüfen. Die Antwort fiel erwartungsgemäß aus: „Ein Zusammenhang zwischen dem Müdigkeitssyndrom und Gardasil kann weder bestätigt noch widerlegt werden. (…) Wir gehen weiterhin davon aus, dass der Impfstoff sicher ist.“ Die europäischen Experten schließen damit, dass „die Vorteile größer sind als die Risiken“.

In seinem Vortrag in Lindau mit dem Thema

In seinem Vortrag in Lindau zu dem Thema “Infections Linked to Human Cancers” diskutiert Harald zur Hausen mögliche Zusammenhänge zwischen Rinderviren und Darmkrebs beim Menschen. Foto: Ch. Flemming/LNLM

Harald zur Hausen ist zu verdanken, dass bestimmte Krebsarten heute auf Viren zurückgeführt werden können. In seinem Labor am Deutschen Krebsforschungszentrum DKFZ in Heidelberg forscht der Nobelpreisträger weiterhin unermüdlich, um zum Beispiel einen Zusammenhang zwischen Rinderviren und Darmkrebs zu finden, obwohl er nächstes Frühjahr seinen 80. Geburtstag feiern wird. Seine Arbeit hat auch ganz neue Ansätze in der Krebstherapie ermöglicht, wie das therapeutische Impfen bei bereits ausgebrochenen Krebserkrankungen. Bereits sechs Mal konnten wir Prof. zur Hausen auf den Nobelpreisträgertagungen in Lindau begrüßen, er hielt dort insgesamt vier Vorträge. Wir freuen uns auf weitere interessante Vorträge über seine wissenschaftlichen Entdeckungen!