Werden wir irgendwann alle Krankheiten heilen können?

Wir warten ja schon seit Jahren auf den großen Paradigmenwechsel in der modernen Medizin. So lange, dass die großen Hoffnungen inzwischen durch mehrere Zyklen von Begeisterung und Enttäuschung gegangen sind. Zum Beispiel das Human Genome Project, das unser Verständnis des Menschen revolutionieren sollte, in letzter Konsequenz aber vor allem deutlich gemacht hat, was wir alles noch nicht wissen – auch das ein Erfolg, aber nicht der erhoffte.

Ganz ähnlich sieht es bei der personalisierten Medizin aus. Methoden wie Genanalysen, Biomarker und dergleichen, sollten eigentlich dazu führen, dass Ärzte ihre Patienten besser verstehen und Therapien genau auf sie zuschneiden. Passiert ist allerdings in vielen Fällen etwas anderes: Die molekularbiologischen Verfahren haben zuerst einmal unerwartete Details über Krankheiten zutage gefördert. Continue reading

Bilder sagen mehr als tausend Worte – 360 Grad

Drei Stelen. Auf diesen sind wie kleine Altare angebracht: Je ein iPad. Ein Teilnehmer der 62. Nobelpreisträgertagung steht nun schon eine halbe Stunde an einer dieser Stelen und schubst und dreht Bilder. Muss spannend sein, was da drauf ist. Offenkundig ist dies ein weiteres Projekt das mit Unterstützung der Lindauer Nobelpreisträgertagungen Laureaten in besonderer Form einfängt. So zählt die famose Portraitserie von Peter Badge bereits 350 Portraits von Nobelpreisträgern. Die aktuelle „Sketches of Science“-Ausstellung im Nobel-Museum in Stockholm zeigt Laureaten mit Zeichnungen ihrer Entdeckungen. Nur, was ist dies jetzt?

Drei StelenFlipping through 360

Endlich bin ich selbst dran. Zu sehen ist eine mir bislang noch nirgends bekannte Kombination aus Bild- und Videosprache. Ich stehe plötzlich vermeintlich mitten im Labor von Danny Shechtman am Technion in Haifa. Er sitzt vor einem hochauflösenden Titan Elektronen-Mikroskop. Hinter ihm arbeitet PhD-Studentin Lee Amitai , links von ihm PhD-Student Dor Amram. Die Vorhänge sind zugezogen. Die Wände verschalt. An der offenen Tür klebt ein Zettel „Please knock… We are in the middle of an important experiment“. Das Mikroskop wirkt wie der heilige Gral oder Koloss in der Mitte und Danny Shechtman erklärt in einem kurzen Video, dessen Wert für seine Forschung. Offenbar das Herzstück.

 

Nobel Labs 360Danny Shechtman's Lab 360

 

Der renommierte Wissenschaftsfotograf Volker Steger hat diese 360-Grad Einblicke in das Leben von sechs Nobelpreisträgern realisiert. Dabei sehen wir nicht nur deren Labore, sondern wie im Fall von Shechtman auch den berühmten Bahai Garden in Haifa und das Wohnzimmer von Shechtman, indem er von seinen privaten Arbeiten als Schmuckdesigner erzählt…. Bislang mitgemacht haben außerdem die Laureaten Martin Chalfie (Chemie 2008), Aaron Ciechanover (Chemie 2004), Brian P. Schmidt (Physik 2011), George F. Smoot (Physik 2006).

So DAS waren mehr als tausend Worte. Reisen Sie selbst. Es macht richtig Spaß*.

Nobel Labs 360

Außerdem empfehle ich jedem, der in Lindau ist, einen Besuch der Ausstellung „Nobelpreisträger im Portrait. Fotografien von Peter Badge“ im Stadtmuseum. Die Ausstellung zeigt eine Auswahl von 208 Portraits von Nobelpreisträgern aller Disziplinen.

 


*Die Nobel Labs 360 laufen neben Computern auch auf Androids, iPads (s.o.) und Smartphones. Da macht es sogar noch mehr Spaß (persönliche Meinung). Einfach kippen und sich im jeweiligen Raum bewegen. 

 

Am Ende die Hoffnung – Proteinabbau als therapeutisches Ziel – Avram Hershko und Aaron Ciechanover

Kleingehäckselt, in Aminosäuren zerlegt. So enden sie, die Proteine. Während am Anfang des Lebens eines Proteins das Ribosom steht, kommt das Ende im Proteaseom (1). Die Regulierung dieses letzen Schrittes im Leben von Proteinen war das Thema der Vorträge von Avram Hershko und seines ehemaligen Doktoranden Aaron Ciechanover, die zusammen mit Irwin Rose 2004 den Nobelpreis für Chemie für die Entdeckung des Ubiquitin-abhängigen Proteinabbaus erhielten.

Ubiquitin ist ein kleines, aus 76 Aminosäuren bestehendes Protein, welches kovalent an Substratproteine bindet. Mehrere Ubiquitinmoleküle als Kette aneinander gereiht sind das Signal für den Abbau durch das Proteasom. Katalysiert durch eine dreier-Enzymkaskade wird jeweils die letzte Aminosäure von Ubiquitin, ein Glycin, spezifisch mit einem Lysin des nächsten Ubiquitins and Position 48 verbunden (2).

Dieser komplexe und sehr gezielte Mechanismus zum Proteinabbau übernimmt wichtige regulatorische Aufgaben in der Zelle. Beispielsweise wird durch den spezifischen, Ubiquitin-induzierten Abbau von Cyclinen der korrekte Ablauf des Zellzyklus sicher gestellt. Signalübertragungswege werden beeinflusst und die Genexpression wird reguliert. Ubiquitin-abhängiger Proteinabbau spielt bei der Immunantwort eine Rolle, ebenso bei der zellulären Reaktion auf Entzündungen, dem programmierten Zelltod und generell der Qualitätskontrolle von Proteinen.

Es gibt fast keinen zellulären Prozess, der völlig ohne spezifische Ubiquitylierungen abläuft und selbstverständlich spielt ein fehlerhaft regulierter Proteinabbau auch auch bei Krankheiten eine Rolle. Beide, Hershko und Ciechanover, haben dies in ihren Vorträgen am Beispiel Krebs  erläutert: Zum unkontrolliertes Zellwachstum kann es kommen, wenn entweder ein Oncoprotein nicht ausreichend effizient abgebaut wird, ein Tumorsuppressorprotein übermäßig abgebaut wird.

Es gibt bereits einen Proteasom-Inhibitoren, der medikamentös bei Knochenmarkkrebs eingesetzt wird. Bortozemib, so der Name der Wirkstoffes, sorgt für die Stabilisierung einiger Zellzyklusproteine und induziert den programmierten Zelltod,  zwei wünschenswerte Eigenschaften bei Krebszellen.

Die nächsten therapeutischen Angriffspunkte des Ubiqutin-Proteasom-Systems zum Proteinabbau sind ebenfalls schon identifiziert. Die dreiteilige Enzymkaskade, die zur ubiquitylierung der Substratproteine führt, insbesondere die spezifischen E3-Ligasen und deren vorgeschaltete E2-konjugiernde Enzyme gelten als vielversprechende Ziele. Vor zwei Woche erst erschien ein Artikel in Cell, in dem die Wirkungsweise eines Inhibitor eines E2 Ubiquitin konjugierenden Enzyms beschrieben wurde.

(1) Neben Proteasomen sind in eukaryontischen Zellen auch Lysosomen am Proteinabbau beschäftigt.
(2) Andere Arten der Ubiquitin-Kettenbildung existieren und haben unterschiedliche Auswirkungen für die Substratproteine.

The future of biomedicine in global health

The future of medicine is contained in ‘The Four Ps’: Personalised, Predictive, Preventative, and Participatory. Aaron Ciechanover, speaking on a panel on the future of biomedicine at the Lindau meeting, explains: “We may have the ability to profile patients before they get sick, therefore we may have the ability to predict diseases – and also ‘preventative’ because if it’s predictive we can also point out the risks. It is also going to be participatory because decisions are going to be made together with the patient.” 

 

What kind of technologies will create personalised care, then? There are a few different options put forward by the all-Nobel laureate panel, which includes Peter AgreFerid Murad and Martin Evans, as well as Ciechanover. They say the future of medicine will include: Advances in cellular-based therapies, genome-based tailored treatments, and antibody therapies. 

“We are not satisfied with current medicine,” says Ciechanover. He thinks it’s too general and not targeted enough. In breast cancer, for instance, the drug Herceptin, which is an antibody, works for people who are HER2 mutant positive. If the mutant is negative, it won’t work.    

Evans says that the new thing in cellular-based therapies will be using pluripotent cells to treat specific  cells. These can be cultured in the lab and selected as they develop into a wide variety of cell types for repairs. “This opens up regenerative medicine,” he says. For example, people with burns or open wounds can be treated with a spray of their own cells disaggregated into a suspension. “The site they have to grow, is the best site to grow them”, Evans asserts. Or you can grow more skin in culture to transplant. This is an alternative to traditional grafts.  

Celular therapies also open the way for bone marrow transplantation using the patient’s own cells that have been purified in the lab. In this way, cells can be a kind of pharmacology and the possibility to personalise medicine. “cell transplantation therapies need to be personalised,” says Evans.  

Ciechanover says that: “We are developing techniques for genetic profiles through to proteins.”  However, Agre plays the ‘naysayer’ on genome-based therapy. He says: “We have the genome, but we are still waiting for major breakthroughs”. You can learn more from family histories at the moment, for example getting information about the history of breast cancer in a family.  

But will this new personalised vision for medicine be available to people in poor countries? Over 1 billion people in developing countries are living in extreme poverty and earn less than a dollar a day.  

Ciechanover says “It will almost certainly going to be very expensive” to achieve a new kind of healthcare. In particular, antibody therapies are more expensive than small molecule drugs. But Murad says that advances in biomedicine “will permit us to develop agents which are more selective, much more efficacious, possibly less toxicity and maybe the costs are going to be the same.” This considers the fact that people will not be treated with medicines they won’t respond to.

Another bioethical dilemma is whether the pharmaceutical industry is going to deliver what is needed, with their profit motivations? The panel debate whether the cost of new therapies will do down as the quantity of production goes up. There is some cynicism over how industry set the prices drugs according to what they can get away with rather than what is dictated by supply and demand. Murad says he has worked in industry in the past, and he thinks that “we are being hoodwinked by industry for the sake of income and profit.” 

There is also the issue of bacterial antibiotic resistance, which is a huge challenge for treating malaria and TB, for example. Agre is concerned that antibiotic resistance is spreading “astonishingly fast.” Even if new medicines, such as antibiotics developed that comply with our new understanding of the structure of the ribosome, are cheap enough to be used in developing countries, then Agre has misgivings over how these medicines will be handled by policymakers. He says: “Intelligent use of these medicines will be very important.” But he says antibiotics have been ‘abused’ in the past: “If the new antibiotics are put in animal feed, then their long-term usefulness will decline.”  

Evans points out this is a problem with worldwide regulations to prevent this happening. “Bacterial resistance is on an international level,” he says, but the mechanisms are not sufficient to regulate the worldwide use of medication.

See the talk in full below: 

p.p1 {margin: 0.0px 0.0px 0.0px 0.0px; font: 12.0px Helvetica} 

 

Updated:2/07/11 to change ‘EGFR’ to ‘HER2’ in the paragraph about Herceptin. HER2 is EGFR type 2, so although EGFR is what Ciechanover says (27.45) for clarity it has been changed.

Noble Sätze – Verraten Original-Publikationen den Nobelpreis?

Wie alle Wissenschaftler publizieren auch zukünftige Nobelpreisträger ihre Forschungsergebnisse in peer-revieweten Wissenschaftsmagazinen. Ihre ursprünglich veröffentlichten Ergebnisse, Thesen und Ideen sind in den digitalen Archiven der Wissenschaftsliteratur auch Jahre und Jahrzehnte später konserviert, als wären sie erst gestern publiziert worden. 

Lucas Brouwers, der Kollege im englischen Lindau Blog und dessen Blogpost ich hier frei übersetze, hatte eine nette Idee: Er hat sich die Originalveröffentlichungen der Laureaten angeschaut und untersucht, ob dort bereits Spuren der tiefen Einsicht oder der gloreichen Entdeckungen erkennbar sind, die zum Nobelpreis führen sollten. Gibt es Absätze in den Papers, die den Erfolg, welche die Autoren Jahre später hatten,  vorwegnehmen?  Gibt es den einen nobelpreiswürdigen Satz?


Natürlich nicht. Es ist lächerlich zu meinen das der wissenschaftliche Fortschritt auf ein einzelnes Paper oder gar einem einzelnen Satz kondensiert werden kann. Wissenschaftliche Einsicht ist ein Prozess und sie kommt nicht als Geniestreich. Sogar die Laureaten bauen auf das Wissen der Forscher vor ihnen.

Ich denke dennoch, dass es interessant ist, wie die Nobelpreisträger, die dieses Jahr am Treffen in Lindau teilnehmen ursprünglich von ihren Ergebnisse berichteten. Ich habe daher deren Schlüsselpublikationen gelesen und die Sätze ausgewählt, die meiner Meinung nach die Idee, die zum Nobelpreis geführt hat, am besten repräsentiert.

Aus den Zitaten wird klar, dass es nicht den einen Weg gibt eine Entdeckung oder Erkenntnis zu veröffentlichen. Zum Teil sind es technische Beschreibungen, zum Teil sind es klare Worte. Manche sind im Aktiv geschrieben, andere im Passiv. Aber sie haben eines gemein: Alle sind ausgezeichnete Beispiele hervorragender Wissenschaft und Teil der Speerspitze unseres Wissens.

Unten die Beispielsätze mit Links zu den Papers. (eventuelle Fehler sowie mehr oder weniger gelungene Wahl der Schlüsselveröffentlichung sind Lucas zu zu schreiben! :-))

Peter Agre gibt die Entdeckung von Wasserkanälen in Membranen bekannt:
“Our observations strongly suggest that CHIP28 is the functional unit of the constitutively active water channels of RBCs and proximal renal tubules.” (ref)

Werner Arber liefert den Schlüssel, das Restriktionsenzyme spezifische DNA Sequenzen erkennen:
“It is concluded that host specificity is carried on the bacteriophage DNA.” (ref)

Elizabeth Blackburn beschreibt zum ersten Mal ein Telomer:
“The results described in this paper show that at each end of the palindromic, extra-chromosomal rDNA molecules there is a tandemly repeating hexanucleotide sequence.” (ref)

Aaron Ciechanover und Avram Hershko über die Entdeckung des Ubiquitin-basierten Proteinabbaus:
“We now report that the ATP-dependent cell-free system is composed of complementing species, and describe the properties of one of the components.” (ref)

Christian de Duve entdeckt das Lysosom:
“Acid phosphatase is attached to a special type of cytoplasmic granules, differing both from the [..] mitochondria and from the [..] microsomes.” (ref)

Sir Martin Evans beschreibt die erste Isolierung embyonaler Stammzellen von Mäusen:
“We have demonstrated here that it is possible to isolate pluripotential cells directly from early embryos.” (ref)

Edmond Fisher beschreibt die reversible phosphorylierung als Regulationsmechanismus:
“The activation and inactivation of muscle phosphorylase, which results from the interconversion of phosphorylases b and a, constitutes an important mechanism by which the metabolism of carbohydrate in this tissue may be controlled.” (ref)

Robert Huber und Michel Hartmut geben bekannt, dass sie die Struktur des photosynthetischen Reaktionszentrums gelöst haben:
“In this letter we report the spatial arrangement of the prosthetic groups in the photosynthetic reaction centre as the first result of our structure analysis at 3 angstrom resolution” (ref)

Sir Harold Kroto witzelt über den Namen “buckminsterfullerene” oder “bucky balls”, die er und sein Team synthetisiert haben:
“We are disturbed at the number of letters and syllables in the rather fanciful but highly appropriate name we have chosen in the title to refer to this C60 species” (ref)

Jean-Marie Lehn beschreibt die Synthese von Cryptanden:
“In previous communications, we described the synthesis of a macroheterobicyclical compound.” (aus dem Französischen übersetzt: Dans la communication précédente nous avons décrit la synthèse de composés macrohétérobicycliques.) (ref)

Anmerkung: Das ist die erste Erwähnung der Cryptanden die ich von Jean-Marie Lehn finden konnte. Der Satz enthält einen Literaturverweis, der aber nur als “previous communication” im Literaturverzeichnis ausgeführt wird. 

Ferid Murad beschreibt wie einfache Stickstoffmonoxidmoleküle die Aktivität eines Enzyms regulieren können:
While the precise mechanism of guanylate cyclase activation by these agents is not known, activation may be due to the formation of nitric oxide. (ref)

Ei-ichi Negishi beschreibt zum ersten mal die Bindung einer organo-zink Verbindung an ein Halogen mit Hilfe eines Palladium-Katalysators (diese Reaktion wird später die “Negishi-Reaktion” genannt):
“We now report that organozinc compounds readily participate in the Ni- or PD-catalyzed cross-coupling reaction.” (ref)

Erwin Neher und Bert Sakmann beschreiben zum ersten Mal das Verhalten eines einzelnen Ionenkanals:

“We have formed the following picture of acetylcholine receptors [..]: a channel opens and closes rapidly.” (ref)

Hamilton Smith entdeckt TypII Restriktionsenzyme:
“We have made the chance discovery of what appears to be [..] an enzyme in Hemophilus influenza which specifically degrades foreign DNA.” (ref 1 and ref 2)

Oliver Smithies schreibt, dass er mit Hilfe der homologen Rekombination erfolgreich ein fremdes Gen in ein Wirbeltiergenom eingeführt:
“The experiments reported here establish that the planned modification of a specific human gene can be accomplished in mammalian cells by homologous recombination without detectably affecting other parts of the genome.” (ref)

Thomas Steitz  über die Aufklärung der Struktur des Ribosoms:
“The analysis of the 50S ribosomal subunit structure presented here describes the overall architectural principles of RNA folding and its interaction with proteins, but many exciting details remain to be explored.” (ref)

Roger Tsien sieht die Zukunft fluoreszierender Proteine in der biologischen Forschung voraus:
“The availability of several forms of GFP [..] should facilitate two-color assessment of differential gene expression, developmental fate or protein trafficking.” (ref)

Torsten Wiesel beschreibt seine Experimente über die Prozessieung visueller Reize im Gehirn von Katzen:
“The present investigation [..] includes a study of receptive field of cells in the cat’s striate cortex.” (ref)

Ada Yonath über die Kristallisation ribosomaler Protein in thermophilen Bakterien:
“The  information obtained from the studies described in this paper will be a valuable contribution to the current investigation on the spatial  structure of  the ribosome by chemical, physical, and immunological techniques.” (ref)

Anmerkung: Ich habe erfolglos versucht die online-Version eines früheren Papers zu finden, das zitiert wird (1980, Biochemistry International).

Harald zur Hausen  isoliert humane Papillomvirus-DNA aus Gebärmutterhalstumorproben:
“The data thus indicate that HPV 16 DNA prevails in malignant [cervical] tumors, rendering an accidental contamination with papillomavirus [..] unlikely” (ref

Sentences that win Nobel prizes

Nobel laureates, like all scientists, have published their findings in peer-reviewed journals. Their initial results, theories and thoughts in these publications have been preserved in the digital archives of the scientific literature, as if they have been frozen in time.

I thought it would be a nice idea to go back to these papers, and see whether they contain traces of remarkable insight or glorious discovery. Are there paragraphs that hint at the future recognition that its writer would receive?  Does the Nobel prize-winning sentence exist?
Of course not. It is ridiculous to suggest that the advancement of science can be captured by a single sentence, or even a single paper. Scientific understanding is a process, and does not arrive via a stroke of genius. Even the Nobel laureates have built on the knowledge of the scientists who came before them.

Still, I think it is an interesting exercise to find out how the laureates that will attend this year’s Lindau meeting initially reported their findings. I therefore reread their key papers, and picked out the sentence that I think best represents their Nobel prize-winning work.

The list makes clear that there is not one way to announce a discovery or insight. Some descriptions are technical, some are lucid. Some are written in the active, and some in the passive voice. But they do have one thing in common. They are all excellent examples of exciting science at the cutting edge of our knowledge. See for yourselves in the list below (any errors or poor choices are entirely my fault)!  

Peter Agre announces the discovery of water channels:
“Our observations strongly suggest that CHIP28 is the functional unit of the constitutively active water channels of RBCs and proximal renal tubules.” (ref)

Werner Arber provides a clue that restriction enzymes recognize specific DNA sequences:
“It is concluded that host specificity is carried on the bacteriophage DNA.” (ref)

Elizabeth Blackburn describes a telomere for the first time:
“The results described in this paper show that at each end of the palindromic, extra-chromosomal rDNA molecules there is a tandemly repeating hexanucleotide sequence.” (ref)

Aaron Ciechanover and Avram Hershko on the discovery of two-component ubiquitin degradation system:
“We now report that the ATP-dependent cell-free system is composed of complementing species, and describe the properties of one of the components.” (ref)

Christian de Duve discovers the lysosome:
“Acid phosphatase is attached to a special type of cytoplasmic granules, differing both from the [..] mitochondria and from the [..] microsomes.” (ref)

Sir Martin Evans describes the isolation of the first embryonic stem cells from mice:
“We have demonstrated here that it is possible to isolate pluripotential cells directly from early embryos.” (ref)

Edmond Fisher writes reversible phosphorylation is a regulatory mechanism:
“The activation and inactivation of muscle phosphorylase, which results from the interconversion of phosphorylases b and a, constitutes an important mechanism by which the metabolism of carbohydrate in this tissue may be controlled.” (ref)

Robert Huber and Michel Hartmut announce that the structure of the photosynthetic reaction centre has been solved:
“In this letter we report the spatial arrangement of the prosthetic groups in the photosynthetic reaction centre as the first result of our structure analysis at 3 angstrom resolution” (ref)

Sir Harold Kroto quips about the name of buckminsterfullerene, or ‘bucky balls’, which he and his team have synthesized:
“We are disturbed at the number of letters and syllables in the rather fanciful but highly appropriate name we have chosen in the title to refer to this C60 species” (ref)

Jean-Marie Lehn describes the synthesis of cryptates:
“In previous communications, we described the synthesis of a macroheterobicyclical compound.” (translated from French: Dans la communication précédente nous avons décrit la synthèse de composés macrohétérobicycliques.) (ref)

NOTE: This is the earliest mention of cryptates by Jean-Marie Lehn that I could find. The sentence contains a reference, but it is merely described as ‘previous communication’ in the reference list.

Ferid Murad describes how a simple nitric oxide molecule can regulate the activity of an enzyme:
While the precise mechanism of guanylate cyclase activation by these agents is not known, activation may be due to the formation of nitric oxide. (ref)

Ei-ichi Negishi describes the first coupling of an organozinc compound with a halide using palladium as a catalyst (this reaction would later become known as the Negishi reaction):
“We now report that organozinc compounds readily participate in the Ni- or PD-catalyzed cross-coupling reaction.” (ref)

Erwin Neher and Bert Sakmann describe the behaviour of a single ion channel for the first time:
“We have formed the following picture of acetylcholine receptors [..]: a channel opens and closes rapidly.” (ref)

Hamilton Smith discovers type II restriction enzymes:
“We have made the chance discovery of what appears to be [..] an enzyme in Hemophilus influenza which specifically degrades foreign DNA.” (ref 1 and ref 2)

Oliver Smithies writes that he has succeeded in inserting foreign genes into mammalian genomes via homologous recombination:
“The experiments reported here establish that the planned modification of a specific human gene can be accomplished in mammalian cells by homologous recombination without detectably affecting other parts of the genome.” (ref)

Thomas Steitz on solving the structure of the ribosome:
“The analysis of the 50S ribosomal subunit structure presented here describes the overall architectural principles of RNA folding and its interaction with proteins, but many exciting details remain to be explored.” (ref)

Roger Tsien foresees the future of fluorescent proteins in biological research:
“The availability of several forms of GFP [..] should facilitate two-color assessment of differential gene expression, developmental fate or protein trafficking.” (ref)

Torsten Wiesel describes his studies on the visual processing of the brain in cats:
“The present investigation [..] includes a study of receptive field of cells in the cat’s striate cortex.” (ref)

Ada Yonath on the crystallization of ribosomal proteins in thermophilic bacteria:
“The  information obtained from the studies described in this paper will be a valuable contribution to the current investigation on the spatial  structure of  the ribosome by chemical, physical, and immunological techniques.” (ref)

NOTE: I tried finding an online version of an earlier paper that is referenced (1980, Biochemistry International), but was unsuccessful

Harald zur Hausen isolates human papillomavirus DNA from cervical cancer samples: 
“The data thus indicate that HPV 16 DNA prevails in malignant [cervical] tumors, rendering an accidental contamination with papillomavirus [..] unlikely” (ref

Protein-Müllentsorgung – Ein Interview mit Aaron Ciechanover

Nachdem Robert Horvitz über den gezielten Zelltod referiert hat, ging es auch um den gezielten Abbau von Proteinen. Aaron Ciechanover erklärte, wie verhindert wird, dass unsere Zellen vor Protein-Müll überquellen.

Für die Lösung dieses Rätsel bekam Ciechanover 2004, zusammen mit Avram Hershko und Irwin Rose, den Nobelpreis in der Disziplin Chemie. Bevor sie aufklären konnten, wie dieser Abbau von Proteinen funktioniert, konzentrierte sich die Biomedizin nämlich vor allem auf eins: Das Dogma der Informationsverarbeitung von DNA zu RNA zu dem fertigen Protein.

Der Abbau von Proteinen ist dabei für das Funktionieren von Zellen und Organismen von zentraler Bedeutung. Zum einen für die Qualitätskontrolle um defekte Proteine loszuwerden. Zum anderen auch für die Kontrolle von zellulären Prozessen. Denn manche Proteine funktionieren nicht in der Anwesenheit von spezifischen anderen Proteinen. Ohne diesen Abbau würden sich Zellen selbst lahmlegen.

Und, wie könnte es anders sein, auch für verschiedene Krankheiten spielt der Abbau von Proteinen eine Rolle. Verschiedene Krebsarten profitieren davon, dass Proteine, die produziert werden, nicht abgebaut werden können. Und auch eine Überregulierung des Proteinabbaus hat negative Auswirkungen.

Insgesamt 20 Jahre dauerte es bis das Ubiquitin-System, welches die Kontrolle über diesen Abbau hat, aufgedeckt werden konnte. Nicht ganz so lange musste Lars Fischer auf sein Interview mit Aaron Ciechanover warten.

Lars Fischer: Professor Ciechanover, ihr Heimatland Israel ist ein vergleichsweise kleines Land, ist aber auf wissenschaftlichen Gebiet überdurchschnittlich erfolgreich. Was macht Israel richtig, was andere Länder falsch machen?

Das liegt weniger daran, was Israel macht, sondern, wie es ist. Im Moment habe ich allerdings nicht das Gefühl, dass die Dinge dort richtig laufen. In der Vergangenheit hat Israel sehr stark in Bildung investiert, und zwar auf allen Ebenen, vom Kindergarten aufwärts zu den Grundschulen und Universitäten. Außerdem gab es große Investitionen in die Forschung und die nötige Infrastruktur. Deswegen wuchs in meinem Land eine exzellente Generation von Forschern und Ingenieuren heran. Es ist ja nicht nur Israels Forschungslandschaft, sondern sind auch die technischen Anwendungen. Israel hat eine sehr starke Position in High-Tech, Biotechnologie und generell vielen sehr fortgeschrittenen Industrien. All das ist ein Produkt des israelischen Bildungssektors. Inzwischen aber mache ich mir Sorgen, das all das verfällt.

Warum denken Sie das?

Vielleicht fehlt unserer Regierung die Vision. Es ist jedenfalls klar, dass wir vieles davon verlieren.

Was haben Sie persönlich richtig gemacht, um den Nobelpreis zu bekommen, was andere nicht gemacht haben?

Oh, niemand macht etwas falsch in dem Sinne. Der Nobelpreis ist ja kein Selbstzweck. Wir forschen nicht, um einen Nobelpreis zu bekommen. Wir forschen, um die Geheimnisse der Welt zu entschlüsseln, und auch andere tun das mit großem Erfolg. Wir sind hier ja nicht in einer Art Wettbewerb. In meinem Land gibt es viele ausgezeichnete Wissenschaftler abgesehen von mir. Ada Yonath zum Beispiel hat den Nobelpreis für die Strukturaufklärung des Ribosoms bekommen. Israel hat eine herausragende Generation hervorgebracht.

Sie unterrichten auch Studenten.

Natürlich.

Macht die Lehre Sie zu einem besseren Wissenschaftler?

Vermutlich ja. Das ist natürlich schwer zu messen, aber die Studenten fordern einen heraus, und man misst sich permanent an ihren frischen Geistern. Im Unterricht muss man sich konzentrieren und klar denken, Ideen müssen kompakt zusammengefasst und angemessen ausgedrückt werden. Ich denke schon, dass ein Wissenschaftler auf viele Weisen von der Lehre profitiert.

Derzeit arbeiten einige Forscher an künstlichem Leben, Hamilton Smith und Jack Szostak haben in Lindau Vorträge zu diesem Thema gehalten. Wie sehen Sie als Proteinforscher diese Ansätze?

Das sind fantastische Arbeiten, denn wir müssen wirklich herausfinden, wie das Leben auf der Erde begonnen hat. Künstliches Leben ist ein sehr wichtiges Instrument für die Forschung, denn wir wollen die Evolution verstehen, und insbesondere ihren Ursprung. Der einzige Weg, einen biologischen Vorgang zu verstehen ist ihn zu reproduzieren, ansonsten werden wir nie herausfinden, wie er wirklich funktioniert. Wenn man etwas reproduziert, dann baut man die Maschinerie vor den eigenen Augen nach. Deswegen sind diese Versuche, zu reproduzieren was die Natur vor Milliarden Jahren schon einmal tat, großartige Ereignisse. Möglicherweise finden wir so heraus, wie Leben begann, und wie es evolvierte.

Sind sie so auch bei der Erforschung des Proteinabbaus vorgegangen? Haben Sie versucht, den Prozess zu imitieren, um ihn zu verstehen?

Nein, nicht ihn zu imitieren. Aber wir haben ihn im Labor reproduziert. Wenn Sie zum Beispiel verstehen wollen, wie eine Armbanduhr funktioniert, dann können Sie sie in ihre Einzelteile zerlegen und anschließend wieder zusammensetzen. Und dazu müssen Sie den Mechanismus verstehen, denn erst wenn Sie die Uhr verstehen, werden Sie sie richtig zusammensetzen. Das haben wir mit dem Proteinabbau gemacht. Wir haben das System zusammengesetzt, Stück für Stück.

Sie sind nach wie vor aktiver Forscher. Wollen Sie noch lange weitermachen oder denken Sie daran, sich zur Ruhe zu setzen?

Auf keinen Fall. Ich bin fasziniert von der Natur, und von den Nachwuchsforschern um mich herum. Ich weiter weitermachen, so lange es irgend geht.

Wissenschaft macht Ihnen Spaß?

Es macht mir sehr, sehr viel Spaß.

Die Mikrobe aus der Retorte

Zu den Geistern, die dieses Jahr über den Wassern des Bodensees schweben, gesellt sich dieses Jahr einer, den wir zweifellos bald auch in körperlicher Form in Lindau begrüßen dürfen: Über den Genetiker J. Craig Venter und seine neueste Kreation wird viel geredet werden, wenn die bedeutendsten Wissenschaftler unserer Zeit mit der nächsten Forschergeneration diskutieren.

Und natürlich auch beim Vortrag von Hamilton Smith, der sich heute Nachmittag mit eben diesem Thema befassen wird. Einerseits ist schon beeindruckend, mit welchen Tricks die Wissenschaftler das synthetische Chromosom in den Wirtsorganismus transplantiert haben, aber der Titel des Vortrags – “Building a Synthetic Bacterial Cell” – deutet schon darauf hin, dass Smith einen Blick in die Zukunft und auf Potential und hoffentlich auch die Grenzen der Technik wirft. Denn noch ist es ein weiter Weg zu einem wirklich menschengemachten Organismus.

Wie künstlich das eingesetzte Chromosom wirklich ist, schon darüber kann man streiten. Das Makromolekül ist zwar künstlich erzeugt, die  Gene darauf allerdings wurden allesamt vom Vorbildbakterium übernommen. Aber noch ernüchternder sind hier die Vorträge jener Laureaten, die sich mit Zellkomponenten über die DNA hinaus beschäftigen. Denn auf der Tagesordnung stehen einige zelluläre Systeme, die ungleich komplexer sind als das Erbgut und ebenso unverzichtbar für einen künstlichen Organismus.

Zum Beispiel das Ribosom, das uns heute Morgen Ada Yonath erläutert hat, die auf diesem Gebiet gewisse Expertise vorweisen kann. Das Ribosom ist das zentrale Verbindungselement zwischen den Erbmolekülen und dem Rest der Zelle, und außerdem ein kurioses supramolekulares Aggregat aus Nucleinsäure und Proteinen, für dessen Strukturaufklärung erst letztes Jahr der Nobelpreis verliehen wurde.

Vom anderen Ende des Lebenszyklus der Proteine erzählt Aaron Ciechanover, der die Ubiquitin-abhängigen Peptidentsorgung aufgeklärt hat – ebenfalls ein unerwartet vielseitiger und vor allem präziste gesteuerter Vorgang. Wie wichtig eine korrekt funktionierende Abfallbeseitigung ist, kann jeder bezeugen, der schon mal ein verstopftes Klo erleiden musste. Zwischen Werden und Vergehen der Proteine nehmen diese Biomoleküle nahezu alle Funktionen der lebenden Zelle wahr, in einem molekularen Tanz, über dessen Details wir nur schmerzhaft wenig wissen.

Ein solches Detail ist die posttranslationale Modifikation von Proteinen, ohne die in der Zelle kaum ein Signalweg funktionieren würde, und über die wir an Dienstag von Edmond Fischer ein wenig hören werden, ein anderer das große und wichtige Thema Membranen und ihr Aufbau. Das ist auch das Thema von Jack Szostak auf dieser Nobelpreisträgertagung, der an Vesikeln und Membranen forscht, um eine künstliche Zelle basierend auf einfacher chemischer Selbstorganisation zu entwerfen – quasi der direkte Gegenentwurf zu Craig Venters Top-Down-Ansatz. Über seinen Vortrag werde ich hier noch ausführlich berichten.

Die bemerkenswerten Erfolge moderner DNA-Technologie einige Wissenschaftler und vor allem viele Beobachter zu verführen, die Komplexität des chemischen Phänomens, das wir Leben nennen, zu unterschätzen. Ganz zu schweigen von den Hindernissen, die auf jene warten, die es mit chemischen und molekularbiologischen Methoden nachbauen wollen.

Szostak zum Beispiel zitiert den Chemiker Leslie Orgel. Der hatte vor einer Weile prophezeiht, innerhalb einer Dekade würden selbstreplizierende chemische Systeme künstlich hergestellt werden. Das ist jetzt zwanzig Jahre her, und wir warten immer noch.