Erwin Neher: Ionenkanäle sind immer für eine Überraschung gut

Ionenkanäle sind membranständige Poren, die selektiv durchlässig für Na+-, K+-, Ca2+- oder Cl—-Ionen sind. Bei der physiologischen Charakterisierung dieser Proteine wurden Neher, Sakmann und ihre Kollegen viermal überrascht:

1. Überraschung: Ionenkanäle in nicht erregbaren Zellen

Zuerst glaubten die Wissenschaftler, dass es Ionenkanäle nur in elektrisch erregbaren Zellen gibt, also Nervenzellen und Muskelzellen. Sie waren erstaunt als sie Ionenkanäle auch in Blutzellen, Immunzellen, Zellen der Leber und der Nieren, Zellen, die das Innere der Blutgefäße auskleiden, fanden.

2. Überraschung: Die große Vielfalt von Ionenkanälen

Zusätzlich nahmen die Forscher an, dass es nur zehn verschiedene Typen von Ionenkanälen gibt. Doch auch hier wurden sie eines Besseren belehrt. Ionenkanäle sind sehr heterogen und lassen sich durch ihre Ionenselektivität und die Art der Kanalsteuerung in Familien einteilen. Dass es Subtypen geben muss, wussten Pharmakologen schon seit vielen Jahren. Doch erst die moderne Gentechnik brachte das unvermutete Ausmaß dieser Vielfalt ans Licht: Von jedem Kanaltyp, gleich ob transmitter- oder spannungsgesteuert, gibt es mehrere Versionen, jede mit ihrer eigenen Schaltcharakteristik. Dabei stellen Kaliumkanäle unter den Ionenkanälen die größte Proteinfamilie. Die so genannten ATP-abhängigen Kaliumkanäle beispielsweise finden sich in den Membranen der meisten Zelltypen und sind mit zahlreichen Stoffwechselvorgängen verknüpft – wie der Insulinausschüttung, der Steuerung des Muskeltonus der Blutgefäße oder der körpereigenen Antworten auf Herzinfarkt und Schlaganfall. Beim Menschen sind über 50 verschiedene Kaliumkanal-Gene bekannt.

3. Überraschung: Neue Mechanismen der Kanalsteuerung

Zusätzlich zur Spannungssteuerung und Ligandensteuerung entdecken die Zellphysiologen fünf weitere Mechanismen der Ionenkanalsteuerung:

Ionengesteuerte Ionenkanäle werden durch die Konzentration intrazellulärer Ionen gesteuert. Beispiele sind Kalziumaktivierte Kaliumkanäle oder der Natriumaktivierte Kaliumkanal.

Protonenaktivierte Ionenkanäle reagieren auf den Anstieg der extrazellulären H+-Konzentration mit einer Öffnung der Kanalpore. Die Mitglieder der ASIC-Familie (acid-sensing ion channel) gehören dazu.

Temperaturempfindliche Ionenkanäle öffnen sich durch Hitze- oder Kältereize. Dabei gibt es zwei Klassen von Kanälen, die einen öffnen sich bei einem Hitzereiz, die anderen bei einem Kältereiz.

Mechanosensitive Ionenkanäle verändern ihre Leitfähigkeit während einer Deformierung der Zellmembran.

Lichtgesteuerte Ionenkanäle z. B. die Channelrhodopsine, werden durch Licht spezifischer Wellenlänge aktiviert.

4. Überraschung: TRP-Kanäle

Ionenkanäle können anhand ihrer Selektivität für bestimmte Ionen beschrieben werden. Je höher die Selektivität für eine Ionensorte, umso geringer ist die Leitfähigkeit der geöffneten Pore für andere Ionen. Jedoch weisen die TRP-Kanäle (transient receptor potential)  eine ähnliche Leitfähigkeit für Kalium-, Natrium- und Calciumionen auf.

 

Erwin Neher

Bild: R. Schultes/Lindau Nobel Laureate Meetings

Analyse des Schaltverhaltens von mutierten Ionenkanälen mithilfe der Patch-Clamp-Methode

Weil Ionenkanäle für die elektrische Erregbarkeit von Herz- und Skelettmuskeln notwendig sind, erwarten die Neurologen, dass die meisten Mutationen in Ionenkanalgenen zu erblichen krankhaften Störungen der elektrischen Erregbarkeit von Skelett- und Herzmuskeln führen. Sie vermuten, dass die Mutationen das Schaltverhalten verändern, indem sie zu einem vermehrten/längeren oder verminderten/kürzeren Öffnen der Ionenkanäle führen.

Diese Vermutungen lassen sich experimentell mit der Patch-Clamp-Technik beweisen: Dafür werden erstmal die mutierten Kanäle und die normalen Kanäle separat in Eizellen des Krallenfrosches Xenopus exprimiert. Für die Kanalexpression stellen die Genetiker im Reagenzglas die entsprechende Boten-RNA des Ionenkanals her. Eizellen, denen diese RNA injiziert wird, übersetzen die Erbinformation in Ionenkanalproteine und bauen diese in die Zellmembran ein. Dann wird das Schaltverhalten von mutierten und normalen Kanälen mit der Patch-Clamp-Methode verglichen.

 

Beispiele für Ionenkanalkrankheiten in den verschiedenen Körpergeweben

Ionenkanalkrankheit des Skelettmuskels: Kaliumsensitive Myotonie (erhöhte Muskelsteifigkeit)
Ionenkanalkrankheit des Herzmuskels: Long-QT-Syndrom (Herzrhythmusstörungen)

Diesen beiden Krankheiten liegen Mutationen in Genen zugrunde, die für gewebespezifische Natriumkanäle kodieren. Es gibt zwei verschiedene Gene für den spannungsgesteuerten Natriumkanal der Skelett- und Herzmuskulatur. Patienten mit Mutationen im skelettmuskulären Natriumkanalgen leiden an Muskelsteifigkeit (Kaliumsensitive Myotonie), die durch exogen zugeführtes Kalium dramatisch verstärkt wird. Die Patienten mit Mutationen im Herzmuskelkanalgen an einer lebensgefährlichen Herzrhythmusstörung (Long-QT-Syndrom).

Ionenkanalkrankheit des Nervensystems: DNFA2 (Autosomal dominante Taubheit)

Zwischen 20 und 30 Jahren erleiden die Patienten zuerst einen Hörverlust in den hohen Frequenzen, der dann rapide fortschreitet. Noch spekulieren die Audiologen über die tatsächliche Funktion des spannungsgesteuerten Kaliumkanals KCNQ4 in den äußeren Haarzellen, jedoch deutet der langsame Hörverlust darauf hin, dass KCNQ4-Ströme nicht für den Hörvorgang per se wichtig sind. Vielmehr liegt dem Hörverlust ein langsamer degenerativer Prozess zugrunde, der durch eine Überladung der äußeren Haarzellen mit Kalium zustande kommt. Lärm, der zu einem schnellen Kaliumeinstrom führt, kann dabei den Hörverlust beschleunigen.

Ionenkanalkrankheit des Epithels: Mukoviszidose (Zystische Fibrose)

Die Krankheit beruht auf einem Defekt im Gen des CFTR-Proteins (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein), einem epithelialen transmembranären Chloridionenkanal, der sich vor allem in der Lunge aber auch in den Nieren, Schweißdrüsen, der Bauchspeicheldrüse und anderen Organen befindet. Durch den Gendefekt ist der Kanal nicht mehr ausreichend in der Lage, Chlorid- und Bicarbonationen aus der Zelle abzugeben, sodass sich in der Lunge mangels osmotischer Wasseraufnahme aus dem Gewebe ein zäher Bronchialschleim (Mucus) bildet. Dieser kann nicht abtransportiert werden und bietet einen gefährlichen Nährboden für Keime wie Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeroginosa. Mukoviszidosepatienten leiden daher an einer Verengung der Atemwege und sind äußerst anfällig für lebensbedrohliche bakterielle Lungeninfektionen. Neben den Auswirkungen auf die Lunge sind bei zystischer Fibrose auch andere Drüsensekrete zu zähflüssig. In der Folge verengt sich der Darm und die Bauchspeiseldrüse stellt nicht mehr genügend Insulin her, so dass es zu pankreatogenem Diabetes kommt.

 

Abb.1: CFTR-Protein (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein)

Abb.1: CFTR-Protein (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein)

Erstmals kausale Therapie der Mukoviszidose in einer kleinen Patientensubgruppe

Die Mutation G551D ist für rund 4 Prozent aller Fälle der Mukoviszidose verantwortlich. Dabei wird das Glycin an Position 551 durch Asparaginsäure ausgetauscht. Dieser Austausch in der Nukleotid-Bindedomäne (NBD) des CFTR-Proteins senkt die Leitfähigkeit für Chloridionen. Das 2012 in den USA zugelassene VX-770 (Ivacaftor) korrigiert diesen Effekt teilweise, indem es die Chloridionen-Leitfähigkeit des mutierten Kanals merklich erhöht. Der Wirkstoff verbessert die Lungenfunktion und kann die Chloridionenkonzentration im Schweiß, ein Biomarker für die Funktion von CFTR, nahezu normalisieren. Die Patienten nehmen zu: Die Gewichtszunahme ist ein Marker für die Verbesserung der gestörten Verdauungsfunktion, zu der es infolge einer Beteiligung des Pankreas kommt.

Auch wenn von dieser Therapie „nur“ ein relativ kleines Subkollektiv profitiert, so handelt es sich doch um die erste kausale Therapie, mit der man direkt an der elektrophysiologischen Störung im Chloridionenkanal eingreifen kann. Bisher kann man nur mit symptomatischen Therapie versuchen, die oft dramatisch eingeschränkte Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Meist sind komplexe Kombinationsregime erforderlich. Allein zur Stabilisierung der Atemfunktion kann die gleichzeitige Gabe von Mukolytika, Bronchodilatatoren, Glucocorticoiden und Antibiotika notwendig sein.

 

Abb.2: Ivacaftor

Abb.2: Ivacaftor

Bildnachweis Abb. 1

Autor: Kuebi = Armin Kübelbeck
Date  24 March 2015
Beschreibung: Schematische Darstellung des CFTR-Proteins.
Quelle: Own work inspired by M. P. Rogan, D. A. Stoltz, D. B. Hornick: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator intracellular processing, trafficking, and opportunities for mutation-specific treatment. In: Chest. Vol. 139, Issu 6, 2011, ISSN 1931-3543, pp. 1480–1490, doi:10.1378/chest.10-2077, PMID 21652558
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Joe Dramiga

About Joe Dramiga

Joe Dramiga, a biology postdoc, originates from Uganda and lives in Cologne, Germany. Actually he is a neurogeneticist, however, during the last 3 years he has worked as a quality manager in a clinical virology lab in Africa. Currently he blogs about science and writes a book.

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