Das Gipfeltreffen der Immunologie

Der spezielle Mechanismus zur Immunabwehr von Insekten – ein Forschungsobjekt von Jules Hoffmann.

Fliegen, die sich mit Bakterien oder Pilzen infizieren, produzieren antimikrobielle Substanzen, sogenannte Dipterizine. Was sich in einem Satz zusammen fassen lässt, bildet die Basis für die Forschung von Jules Hoffmann, Nobelpreisträger von 2011 und bedeutet, dass Insekten einen Mechanismus zur Immunabwehr besitzen.

Jules Hoffmann Ch. Flemming

Jules Hoffmann in Lindau 2014 ©Lindau Nobel Laureate Meetings / Ch. Flemming

Hoffmann, ein gebürtiger Luxemburger und Professor an der Uni Strassburg, entdeckte in regulatorischen DNA Abschnitten vor Dipterizin-Genen die Erkennungssequenzen eines spezifischen sogenannten Transkriptionsfaktors, genannt NF-kappaB. Dieser Transkriptionsfaktor, der dafür sorgt, dass eben jene Zielgene abgelesen werden, ist das letzte Glied in zwei zellulären Signaltransduktionswegen, die in der Detektion mikrobieller Eindringlinge ihren Ursprung nehmen.

Hoffmann identifizierte zwei zelluläre Signalübertragunskaskaden, die durch die Infektion unterschiedlichen Mikroorganismen aktiviert werden: Den sogenannten TOLL-Pathway, der durch ein Protein mit den klangvollen Namen “spätzle” aktiviert wird, und den IMD-Pathway, der auf die Anwesenheit bestimmter Bestandteile der bakteriellen Zellwand reagiert.

Die Entdeckung, wie Fliegen auf mikrobielle Eindringlinge reagieren ist zwar interessant, vielleicht aber bei wortgenauer Auslegung des Testaments von Alfred Nobel, wonach die zu prämierende Forschung den Menschen nutzen soll, allein noch nicht nobelpreiswürdig.

Das wurde sie erst, als klar wurde, dass das, was in Fliegen bei Infektionen abläuft, der Immunabwehr beim Menschen ganz ähnlich ist: Hoffmann hatte die Mechanismen der angeborenen Immunabwehr entdeckt. Kurze Zeit später wurde von Bruce Beutler bestätigt, dass dieser Prozess in Mäusen (und in Menschen) ganz ähnlich abläuft.

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Die angeborene Immunantwort in Wirbeltieren hat gemeinsame Wurzel mit der Immunantwort in Seeanamonen, Würmern, Krebsen und Insekten. Bild aus dem Vortrag von Jules Hoffmann.

 

Im Vergleich zur Komplexität des gesamten menschlichen Immunsystems stellen die hier oben beschriebenen Sensoren und Signalübertragungswege im wahrsten Sinn des Wortes nur die Spitze des Immunologie-Eisbergs dar. Warum sind Impfstoffe bei manchen Menschen wirksamer als bei anderen? Kann man den Verlauf von Allergien oder das Auftreten von Autoimmunkrankheiten vorhersagen? Wie genau läuft die körpereigene Abwehr gegen Tumorzellen ab, die ja die meisten Krebsfälle verhindert, ohne das wir überhaupt etwas davon merken?

Bruce Beutler, Co-Laureat von Hoffmann 2011, versucht der Beantwortung dieser Fragen mit einem systematisch Screening-Ansatz näher zu kommen. Er führt aus: “Wir kennen weder die Gesamtzahl noch die Namen alle der Gene, die an der Immunantwort beteiligt sind. Bei jenen Genen, die bereits bekannt sind, kann in den meisten Fällen nur unvollständig auf deren Funktion geschlossen werden”.

Bruce Beutler Rolf Schultes 2014

Bruce Beutler ©Lindau Nobel Laureate Meetings / Rolf Schultes

In seinem Vortrag am Monat präsentiere er erste Ergebnisse einer erst seit kurzem verfügbaren Analyseplattform aus seinem Labor. Mehrere Tausend Mäuse werden hierfür genotypisiert und auf sichtbare, äußerliche Auffälligkeiten untersucht: “Innerhalb einer Stunde können wir für eine Maus, bei der wir phänotypische Unterschiede zu ihren Artgenossen entdecken, identifizieren, ob und welches Gen mutiert ist und dafür verantwortlich sein könnte.

Beutler schließt aus ersten, vorläufigen Ergebnissen, dass etwa 200-400 weitere Gene identifiziert werden können, die direkt mit dem Immunsystem in Verbindung stehen.

Der Immunologie aus Texas ist nicht der einzige, der mit einem systematischen Ansatz versucht, das Immunsystem zu verstehen. Stefan Kaufmann, Gründungsdirektor des Max-Planck-Instituts für Infektionsbiologie in Berlin und Moderator der Session zur Immunologie am Montag, hebt die Wichtigkeit solcher Ansätze hervor: “Wir müssen das Immunsystem in den nächsten Jahren im systembiologischen Kontext verstehen” sagt Kaufmann. Er meint damit die Erfassung der molekularen und funktionalen Diversität der Immunzellen und die Untersuchung ihrer komplexen Interaktionen mit körpereigenen und körperfremden Zellen und Substanzen, zum Beispiel auch dem Darm-Mikrobiom.

Kaufmann ist überzeugt, dass dieses Wissen neue Ansätze zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten liefern wird und zu einem besseren Verständnis von Allergien und Autoimmunkrankheiten, sowie der körpereigenen Abwehr gegen Krebs beitragen wird.

Der erste Nobelpreis wurde 1901 an Emil von Behring für die Entdeckung der Serumtherapie  vergeben. Paul Ehrlich und Robert Koch erhielten den Preis in den folgenden Jahren ebenfalls für Entdeckungen mit Bezug zum Immunsystem, genauso so wie Peter Doherty und Rolf Zinkernagel 1996, letzterer wird am Dienstag hier in Lindau sprechen, erster fehlt leider aus gesundheitlichen Gründen. Die Liste wir aktuell komplettiert durch Jules Hoffmann, Bruce Beutler und den bereits verstorbenen Ralph Steinman, die 2011 den Nobelpreis verliehen bekamen.

Wenn man den Ausblicken der Koryphäen glauben schenken darf, werden es mit ziemlicher Sicherheit nicht die letzten Nobelpreise für immunologische Themen gewesen sein.

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