Das alternde Gehirn

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Altern scheint ein unvermeidlicher Teil unseres Lebens zu sein. Jeder Organismus ist offensichtlich mit einer vorgegebenen begrenzten Lebensdauer ausgestattet, die sich zuweilen auf mehrere Jahrzehnte und manchmal nur auf Wochen erstreckt. Einer der Grundsteine für diese Lebenszeit ist die sogenannte „Hayflick-Grenze“. Dieser Begriff geht auf Leonard Hayflick zurück, der in den 1960er-Jahren entdeckte, dass normale menschliche Zellen in der Kultur eine begrenzte Zellteilungskapazität aufweisen. Sobald dieses Limit erreicht ist, geht die Teilungsfähigkeit verloren und beginnt ein Stadium der replikativen Seneszenz – ein eindeutiger zellulärer Marker für das Altern. Auf molekularer Ebene gilt die Telomerenverkürzung als ursächlich für diesen Vorgang. Telomere sind spezielle Regionen an den Enden von Chromosomen. Bei jeder Zellteilung, also Genomreplikation, wird diese Region verkürzt, bis die Replikation schließlich nicht mehr durchgeführt werden kann.

Dieser Ablauf erklärt den grundlegenden molekularen Prozess des Alterns für die meisten Zellarten, nicht jedoch für die Nervenzellen. Denn Gehirnzellen teilen sich überhaupt nicht. Deshalb kann die Hayflick-Grenze nicht der Grund für deren Niedergang sein. Dementsprechend müssten das Gehirn und seine Funktion bis zum Lebensende stabil bleiben. Und doch sind der Verlust von Hirnsubstanzvolumen und der Verlust kognitiver Fähigkeiten bedeutende Kennzeichen des Alterns  – sogar wenn keine eindeutigen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer dahinterstecken. Zudem scheint nicht jeder von einem altersbedingten Verlust kognitiver Funktionen betroffen zu sein – es gibt etliche Beispiele für Menschen, die im Alter von 80 oder 90 Jahren und darüber hinaus durch ihre kognitive Stärke und ihre hohe Funktionsfähigkeit auffallen. Andere scheinbar gesunde Senioren zeigen dagegen im gleichen Alter starke kognitive Beeinträchtigungen. Wodurch entstehen solche Unterschiede? Was lässt unser Gehirn aufhören zu funktionieren und wie können wir das verhindern?

Beginnen wir mit dem Volumenverlust: Unter „gesunden” Alterungsbedingungen, d. h. ohne neurodegenerative Erkrankungen, hängt der Verlust des Gehirnvolumens eher mit einem Verlust von Verschaltungen als einem Verlust von Zellen zusammen. Mit anderen Worten: Stellen Sie sich einen Flug mit dem Hubschrauber über einen dichten, grünen Laubwald vor. Dabei werden Sie den Boden unter den Baumwipfeln kaum erkennen können. Das ist das junge, gesunde Gehirn. Jahre später fliegt man über denselben Wald und sieht, dass sich die Anzahl der Bäume kaum verändert hat, aber viele von ihnen Äste und Laub verloren haben und der Boden darunter jetzt zu sehen ist.

Ein Verlust von Synapsen und Dendriten könnte die strukturellen (und funktionellen) Veränderungen erklären, die sich im alternden Gehirn vollziehen. Aber warum gehen sie verloren? Kürzlich wurden mehrere molekulare Veränderungen, die seit langem als Seneszenzmarker in sich teilenden Zelllinien verwendet wurden, auch in alternden Neuronen gefunden. So hat man beispielsweise eine Zunahme der mit Seneszenz assoziierten Beta-Galaktosidase-Aktivität und eine altersbedingte Zunahme von DNA-Schäden in alten Mäusehirnen festgestellt. Unter gesunden zellulären Bedingungen ist die Beta-Galaktosidase ein Enzym, das den Zuckerstoffwechsel katalysiert und somit eine entscheidende Rolle in der zellulären Energieversorgung spielt. Wenn auch die zugrunde liegenden Mechanismen nach wie vor nicht aufgeklärt sind, so weiß man, dass dieses Enzym in alternden Zellen akkumuliert. Deshalb ist es ein weithin verwendeter molekularer Marker für seneszente Zellen.  Was seine Ansammlung in Neuronen betrifft, ist aber umstritten, ob diese Veränderungen tatsächlich altersbedingt auftreten. Die sich hinter dem auftretendem DNA-Schaden verbergenden Mechanismen bleiben also ebenfalls unklar, da sie nicht mit dem Verlust der Zellteilungsfähigkeit zu tun haben können.

 

Im Alter gehen Verbindungen zwischen Nervenzellen verloren. Picture/Credit: ktsimage/iStock.com

 

Lässt man die Ursache solcher Veränderungen einmal beiseite, so bleibt doch die Frage: Welche Konsequenzen ergeben sich daraus? Könnten diese Veränderungen der Grund für altersbedingte kognitive Beeinträchtigungen sein? Zumindest, was die Veränderungen in der Galaktosidase-Aktivität betrifft, ist ein solcher Zusammenhang denkbar: Eine erhöhte Aktivität dieses Enzyms führt zu einem niedrigeren pH-Wert innerhalb der Zellen. Das wiederum wirkt sich auf die Funktionsfähigkeit der Lysosome aus – kleine Vesikel mit einem sehr sauren pH, die als „Reinigungstrupp” für verbrauchte oder schlecht funktionierende Proteine in der Zelle fungieren und erstmals vom Nobelpreisträger Christian de Duve entdeckt wurden. Wenn der pH-Wert der gesamten Zelle sinkt, könnte die Funktion der Lysosome beeinträchtigt werden, sodass sich in der Folge unerwünschte Proteine in der Zelle ansammeln. Und wenn die Zelle mit internen Proteinansammlungen beschäftigt ist, leiden darunter ihre nach außen gerichteten Funktionen wie die Signalübertragung und ähnliche Aktivitäten, was schließlich phänotypische Veränderungen wie den kognitiven Abbau verursacht. Auf ähnliche Weise könnten zunehmende DNA-Schäden zu funktionellen Veränderungen führen.

Ein weiterer Grund für die Einbuße vieler synaptischer Verschaltungen im Alter könnte die Tatsache sein, dass wir mit zunehmendem Alter weniger neue Dinge erlernen und erfahren. Um intakt zu bleiben, müssen neuronale Verbindungen auch genutzt werden, andernfalls verkümmern sie.

Wie bei anderen Altersgebrechen scheinen sich auch unsere Lebensweise und die Belastung mit Giftstoffen im Alter auf unsere kognitiven Fähigkeiten auszuwirken. Einer aktuellen Studie zufolge kann selbst ein moderater langjähriger Alkoholmissbrauch in späteren Jahren die kognitive Leistung beeinträchtigen. Allerdings hebt eine am Albert Einstein College of Medicine in New York laufende Studie auch die Bedeutung ‘guter’ Gene hervor. Beim Longevity Genes Project werden über 600 sogenannte Super-Ager, die über 90 Jahre alt sind, mit dem Ziel untersucht, bestimmte Gene zu identifizieren, die ein gesundes Altwerden fördern. Laut Studienleiter Nir Barzilai besteht das Ziel darin, spezielle Arzneimittel zu entwickeln, die auf diesen Genen basieren und den Alterungsprozess aufhalten oder zumindest verlangsamen können.

Neben bestimmten Genen mit offensichtlich positiven Effekten aufs Altern, gibt es noch etwas, was den Alterungsprozess und seine unangenehmen Begleiterscheinungen wie etwa Haarverlust, zurückgehender Muskeltonus oder die Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit sogar rückgängig machen kann: das Blut der Jungen. Forscher der Stanford University zeigten 2014 mit einer aufsehenerregenden Studie, dass bei alten Mäusen, die körperlich und kognitiv beeinträchtigt sind, Infusionen mit dem Blut jüngerer Mäuse die Auswirkungen des Alterns zumindest teilweise abschwächen können. Nach einer solchen Behandlung absolvierten die alten Mäuse kognitive Aufgaben schneller und genauer, hatte sich ihr Muskeltonus verbessert und zeigten sich sogar Fellverbesserungen. Seitdem versuchen Tony Wyss-Coray, der leitende Wissenschaftler dieses Projekts, und seine Kollegen, die spezielle Komponente zu identifizieren, die diese Verbesserung bewirkt. Mit seinem Startup-Unternehmen Alkahest hat er 2017 sogar eine sehr kleine Studie an Menschen durchgeführt, bei der sich – nicht zuletzt – erwies, dass die Behandlung mit jungem Blut unbedenklich war. Im Rahmen dieses Versuchs verabreichten die Forscher  Patienten mit einer leichten bis mäßigen Form der Alzheimer-Krankheit vier Wochen lang Blutplasma (Blut ohne rote Blutkörperchen) von jungen Spendern. Bei der Behandlung traten zwar keine Nebenwirkungen auf, aber es zeigten sich auch keine Besserungen der Patienten in kognitiven Tests. Die Mechanismen, die der Alzheimer-Demenz zugrunde liegen, unterscheiden sich allerdings auch von denen, die für den kognitiven Abbau bei gesund alternden Menschen verantwortlich sind. Demzufolge könnten kognitiv beeinträchtigte, aber ansonsten gesunde alte Menschen möglicherweise tatsächlich stärker von solchen Infusionen profitieren.  

Inzwischen wissen wir zwar viel mehr über altersbedingte strukturelle, zelluläre und molekulare Mechanismen, die zum Abbau kognitiver Fähigkeiten führen können, aber ein spezifischer und übergeordneter „Übeltäter“ konnte bisher nicht identifiziert werden. Dennoch arbeiten Wyss-Coray, Barzilai und andere weiter daran, ein Heilmittel gegen den altersbedingten kognitiven und körperlichen Abbau zu finden – in der Hoffnung, den Prozess des Alterns von einer Unvermeidbarkeit des Lebens zu einem unbedeutenden Fehler zu machen, der behoben werden könnte.   

Judith M. Reichel

About Judith M. Reichel

Judith M. Reichel, Ph.D., is a science communicator in English and German. A neuroscientist by training, she fully transitioned to the communication side after a 2-year Postdoc in New York. Now based in Berlin she covers applied research in biotechnology and bio-based economy on a daily basis, while keeping up with science policy issues on her blog brainandbeyond.

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